陶梅，陳凱，楊辰晨

作者單位：271199 山東 濟南，1.山東電力中心醫(yī)院婦科；2.濟南市人民醫(yī)院 山東第一醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院婦產科

布氏桿菌病(Brucellosis)是由布魯氏菌感染引起的一種自然疫源性人畜共患疾病，全球范圍內布氏桿菌病流行區(qū)主要位于中東、西亞、拉丁美洲及地中海地區(qū)，我國以內蒙古及西北等牧區(qū)多見[1-3]。本文對1例非牧區(qū)布氏桿菌感染導致中期妊娠稽留流產患者的臨床病例資料進行整理，并檢索國內外數據庫中相關文獻進行文獻復習，總結該病臨床特點、診治方案及妊娠結局，現報道如下。

1 病例資料

1.1 一般情況

患者女，23歲，因“停經15周，陰道流血1 d”于2022-04-11入院。末次月經：2021-12-28，入院時孕周為15周。妊娠反應不明顯，產檢不規(guī)范，孕12+周首次產檢彩超提示：頭臀6.4 cm，NT約0.11 cm，胎心160次/min，胎盤厚1.4 cm，羊水最大深度3.4 cm。1 d前無明顯誘因出現陰道流血，色暗紅，量少，無腹痛腹脹，無陰道流液，來我院就診，彩超檢查：雙頂徑2.4 cm，頭圍9.3 cm，腹圍7.6 cm，股骨長1.3 cm，羊水最大深度1.5 cm，未見胎心搏動。胎盤附著于子宮前壁，胎盤0級，提示胎死宮內。以“稽留流產”收入院。既往體健，否認肝炎、結核等慢性病史，無手術、輸血史，無藥物過敏史；否認外地久居及疫區(qū)居住史。既往順娩1次，無引流產史；父母及姐姐體健，否認家族傳染病和遺傳病史。入院初步診斷：稽留流產、15周妊娠G2P1L1。

1.2 相關檢查結果

入院查體：體溫36.9℃，脈搏98次/min，呼吸20次/min，血壓117/71 mmHg；神志清，精神可，全身皮膚黏膜未見皮疹、黃染；淺表淋巴結未觸及明顯腫大；心、肺、腹部查體未見明顯異常，無皮疹，咽部無充血，扁桃體不大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹膨隆、軟、無壓痛，四肢活動正常，雙下肢無水腫，神經系統(tǒng)檢查無異常。產科檢查：宮高臍恥之間；陰道檢查：宮頸光滑，韌，宮口未開；未聽及胎心。輔助檢查：產科彩超：宮內早孕，死胎，大小相當于14+4周。入院后進一步檢查，心電圖提示：正常范圍心電圖；血常規(guī)和CRP結果：WBC 7.74×109/L，中性粒細胞比例 61.8%，淋巴細胞比值31.3%，CRP 23.95 mg/L，余未見異常；血型：O型Rh陽性；不規(guī)則抗體陰性；尿常規(guī)正常；凝血五項正常；降鈣素原：0.227 ng/mL；生化全項： ALT 312 U / L，AST 177 U / L。

1.3 診療經過

患者入院后擬完善檢查給予引產，但入院第1天常規(guī)化驗發(fā)現肝轉氨酶異常升高，患者開始發(fā)熱，再次詳細追問病史。自訴2月前無明顯誘因發(fā)熱，體溫最高38.5℃，無頭暈頭痛、胸悶心悸、腹痛腹瀉、流涕咳嗽不適，有乏力，未做任何診療，1周后自行好轉；入院3 d前再次發(fā)熱，每日17點左右出現，最高達39℃，可自行降至正常。入院當天的CRP和降鈣素原指標也偏高，邀請感染科會診，感染科醫(yī)生進一步追問病史，了解到患者父母家中散養(yǎng)山羊。會診后初步診斷：肝損害原因待查、發(fā)熱待查；建議完善甲肝、戊肝測定、EB病毒和巨細胞病毒聯(lián)合核酸檢測、布氏桿菌凝聚實驗、血培養(yǎng)等檢查，先抗感染對癥治療。根據會診意見完善相關檢查，先給予口服降酶靈膠囊(0.3 g tid)和靜滴注射用復方甘草酸單胺S(80 mg qd)對癥改善肝功能，會診建議暫選用靜滴鹽酸左氧氟沙星注射液0.1 g治療感染。入院第2天相關檢查結果回報：布氏桿菌凝聚實驗：虎紅平板(rose-bengal test,RBT)陽性和試管凝集試驗(standard tube agglutination，STA)陽性(滴度1∶800)；甲肝、戊肝測定正常；EB病毒和巨細胞病毒DNA定量正常；優(yōu)生十項：弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒I型、單純皰疹病毒II型IgM抗體正常；腹部彩超未見明顯異常；胸部CT：胸廓對稱，氣管主支氣管通暢，雙肺紋理增重，心影肺門不大，縱隔內未見明顯腫大淋巴結影；雙側胸膜腔光滑，雙側胸腔內未見明顯積液影；掃描范圍內脾臟增大。進一步由產科、感染科、ICU及藥劑科進行多學科會診，診斷布氏桿菌感染。給予口服利福平片0.45 g qd和多西環(huán)素片0.1 g bid；靜滴注射用頭孢曲松鈉2 g qd，療程1～2周。考慮到患者目前中期妊娠稽留流產，如繼續(xù)等待，發(fā)生宮腔感染、凝血功能障礙甚至DIC的風險增加，積極治療感染同時啟動引產，采用利凡諾羊膜腔內注射用藥引產術，當日下午16點在超聲引導下羊膜腔內穿刺，注入利凡諾100 mg，過程順利，2 d后順利引產，產后宮縮好，陰道流血少。動態(tài)復查肝功、CRP及降鈣素原，各指標逐漸下降并趨于正常。住院期間患者體溫呈波狀熱變化，早晨正常，后逐漸升高，至晚上19點左右體溫最高，住院前3 d體溫最高達39℃，住院后期最高體溫為38℃。入院第6天血培養(yǎng)結果回報：馬其他布魯氏菌[4]?？股刂委?周后患者及家屬強烈要求出院，告知其注意事項，并囑其出院后繼續(xù)口服利福平和多西環(huán)素片聯(lián)合治療至少6周，動態(tài)復查隨訪。目前回訪，患者一般情況良好無發(fā)熱。

2 討論

非牧區(qū)布氏桿菌感染病例相對少見，且由于臨床癥狀不典型，易出現誤診和漏診，妊娠期布氏桿菌感染更為罕見，如不能及時發(fā)現并合理治療會導致多種不良妊娠結局[5-6]。本例患者住院診斷布氏桿菌感染有一定幸運性，患者入院初衷本是引產，但在完善引產前檢查時發(fā)現肝功能明顯異常，感染科會診后病因檢查及時發(fā)現了布氏桿菌感染，診斷后立即給予合理治療，恢復過程良好。

值得反思的是，本例患者曾在2月前出現異常發(fā)熱，實為布氏桿菌病感染初期，此時如果患者能重視該異常，并及時診療，有可能及早發(fā)現布氏桿菌病，在未造成不良妊娠結局前啟動治療，有機會保全本次妊娠。因此，婦產科臨床醫(yī)師有必要加強對妊娠期布氏桿菌感染的早期識別、鑒別診斷、診療及預防，從而改善妊娠期布氏桿菌感染的母嬰預后。

2.1 妊娠期布氏桿菌病流行病學特征

布氏桿菌病作為人畜共患傳染病，是我國《傳染病防治法》中規(guī)定的乙類傳染病。人群對布氏桿菌病普遍易感，但男性多于女性，多與其職業(yè)特點及所處地區(qū)有關[7]。人類主要通過接觸病畜(如山羊、綿羊、牛等)或食用其乳制品/肉制品等感染，也可以通過局部皮膚病變、眼結膜以及吸入污染的灰塵或氣溶膠致病。人與人之間的傳播很罕見，僅有少數因輸血、性生活、先天性、實驗室和院內感染的報道[8]。布氏桿菌目前有6種亞型，其中羊布氏桿菌是感染人類最常見的亞型。非流行區(qū)妊娠期感染布氏桿菌十分少見，國內相關文獻報道罕見，但該病流行區(qū)有一定發(fā)病率，國外文獻報道流行區(qū)發(fā)病率約在1.3%～12.2%之間[9]。妊娠期感染布氏桿菌后臨床癥狀極不典型，從輕微發(fā)熱到多系統(tǒng)損傷都有可能，常見癥狀和體征包括發(fā)熱、乏力、盜汗、關節(jié)痛、頭痛、寒顫、脊柱壓痛、食欲不振和體重減輕等。由于患者臨床表現不具備特異性且布氏桿菌病原學培養(yǎng)陽性率不高，臨床上易出現誤診和漏診[10]。布氏桿菌病診斷的金標準是病原學檢查分離或培養(yǎng)出布氏桿菌，但由于布氏桿菌體外生長緩慢，培養(yǎng)陽性率往往不高，故陰性結果也不能完全排除本病，還應充分結合流行病學史、臨床表現及血清學檢查結果進行診斷[4，11]。

2.2 妊娠期感染布氏桿菌導致不良妊娠結局

妊娠期感染布氏桿菌如未及時發(fā)現和治療會造成自然流產、早產、胎死宮內、低體重兒等各種不良妊娠結局；嚴重的布氏桿菌感染會導致孕產婦和新生兒死亡，但此類危重病例發(fā)生概率極低；目前沒有明確證據顯示妊娠期布氏桿菌感染和新生兒先天畸形有關[12-16]。另外，流產等不良妊娠結局發(fā)生是否與布氏桿菌血清凝集素滴度高和伴有菌血癥呈正相關尚存在爭議[17]。

布氏桿菌感染導致不良妊娠結局可能有以下機制和原因：布氏桿菌進入機體后先被吞噬細胞吞噬，隨淋巴液到達附近淋巴結，大量繁殖導致細胞裂解，進一步釋放大量菌體和毒素感染附近細胞或系統(tǒng)性播散到身體其他部位，引起播散區(qū)組織細胞的變性壞死。布氏桿菌還會抑制機體免疫，阻止補體系統(tǒng)激活和體內殺菌物質產生，從而加速細菌增殖，增殖到一定數量后突破淋巴屏障而侵入血液循環(huán)，造成母體菌血癥和內毒素血癥[7,18]。研究還發(fā)現布氏桿菌產生的內毒素和破碎菌體還會作為特異性抗原使人體致敏；另外，布氏桿菌感染導致的急性發(fā)熱反應、彌散性血管內凝血、胎盤炎癥也是潛在影響孕婦和胎兒的致病因素[19]。有趣的是，研究發(fā)現布氏桿菌感染人類導致的生殖系統(tǒng)損害和不良妊娠結局危害程度輕于感染動物。主要原因如下：赤蘚糖醇是布氏桿菌增殖生長的重要因子，動物胎盤中赤蘚糖醇成分含量多，而人類胎盤中缺乏赤蘚糖醇成分，這對布魯氏菌感染侵襲可起到一定保護作用；另外，研究還提示人類孕婦羊水有一定潛在抵抗布氏桿菌的能力，這也對孕婦感染布氏桿菌后降低胎兒損害起到了部分作用[17,20]。

2.3 妊娠期感染布氏桿菌的治療

布氏桿菌病治療遵循早期、聯(lián)合、足量、足療程的原則，必要時延長療程來防止復發(fā)及慢性化。布氏桿菌屬于細胞內感染菌，治療最好選用能進入細胞且在其酸性環(huán)境中具有活性的抗生素，國內推薦常用四環(huán)素類、利福霉素類藥物，亦可使用喹諾酮類、磺胺類、氨基糖苷類及三代頭孢類藥物[4]。一線治療藥物為多西環(huán)素聯(lián)合利福平或鏈霉素，治療方案為多西環(huán)素(100 mg/次，bid，6周)+利福平(600～900 mg/次，qd,6周)和多西環(huán)素(100 mg/次，bid，6周)+鏈霉素(肌注15 mg/kg，qd，2～3周)。難治性病例可加用氟喹諾酮類或三代頭孢菌素類。妊娠期布氏桿菌感染如能及時診斷和有效治療可顯著降低流產等不良妊娠結局并足月分娩,藥物治療在考慮療效同時需考量對胎兒生長發(fā)育的影響[21]。目前國內建議治療方案如下：妊娠12周內的感染口服利福平10 mg/kg/次，qd，6周；妊娠12周以上的感染采用利福平+復方新諾明(8～40 mg/kg，bid)，聯(lián)合用藥6周。妊娠12周以前或36周以后不建議使用復方新諾明，主要考慮其有胎兒致畸和核黃疸的危險[4，22]。國外治療推薦和最常用的方案也是利福平與甲氧芐啶/磺胺甲惡唑(復方新諾明)聯(lián)合用藥6周[23]。單獨使用利福平或甲氧芐啶/磺胺甲惡唑的治療方案雖然不良作用小，但存在療效不足和容易復發(fā)的弊端[24]。妊娠期應避免使用氨基糖苷類藥物，如鏈霉素、卡那霉素及結核放線菌素等，對妊娠期布氏桿菌病患者次選聯(lián)合抗菌藥物可選用相對安全的頭孢類藥物或阿齊霉素[25]。如果患者已發(fā)生流產或胎死宮內則可以選擇療效更佳的正常一線用藥方案?？傊?，妊娠期布氏桿菌病治療應綜合患者病情、妊娠時期和胎兒發(fā)育情況，權衡利弊來選擇用藥。

綜上所述，妊娠期布氏桿菌感染要注重防范、識別、早期診斷和合理治療。婦產科臨床醫(yī)師應加強對妊娠期這類特殊罕見感染性疾病的認識，對來自非流行區(qū)的疑似患者也要注意詢問其接觸史、職業(yè)史、飲食居住史，保持對妊娠期布氏桿菌病的警惕性，避免延誤診斷和漏診，從而減少不良妊娠結局發(fā)生，保障母嬰安全。