向祾祾 胡源源 夏旭花 華子瑜

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

母乳是國內(nèi)外公認(rèn)的新生兒腸內(nèi)營養(yǎng)首選天然食物［1-3］。配方奶作為母乳喂養(yǎng)的補(bǔ)充和替代被廣泛使用，根據(jù)蛋白質(zhì)是否水解，可將配方奶分為整蛋白配方奶和水解蛋白配方奶，其中水解蛋白配方奶是通過加熱、超濾、水解等加工處理，將大分子的牛奶蛋白轉(zhuǎn)化為小分子的短肽甚至游離氨基酸的形式，包括部分水解蛋白配方奶、深度水解蛋白配方奶、氨基酸配方奶。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，與整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶能加快胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)胃排空，減少喂養(yǎng)不耐受、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等胃腸道疾病的發(fā)生，更易被發(fā)育不成熟的胃腸道所接受，從而更快速地建立全腸內(nèi)喂養(yǎng)，減少腸外營養(yǎng)使用時(shí)間，減少感染等不良反應(yīng)的發(fā)生［4-5］。也有研究表明，近20年來嬰兒食物蛋白過敏的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［6］。臨床上水解蛋白配方奶多被用于中重度牛奶蛋白過敏患兒的治療及過敏高風(fēng)險(xiǎn)患兒的預(yù)防［7-8］，近年來在早產(chǎn)兒和高危兒中的運(yùn)用也明顯增加。但值得擔(dān)憂的是，水解后的配方奶的滲透壓增高，高滲液通過胃腸道可能增加腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)；水解蛋白配方奶與整蛋白配方奶在能量、碳水化合物、脂質(zhì)和微量營養(yǎng)素的種類和含量分面存在差異，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收及穩(wěn)定性，最終影響新生兒營養(yǎng)需求及體格發(fā)育，水解蛋白配方奶的安全性仍有較大爭議［9-10］。

目前，預(yù)防性使用水解蛋白配方奶在減少早產(chǎn)兒胃腸道疾病的發(fā)生及對體格發(fā)育的影響方面尚缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就目前已發(fā)表的關(guān)于早產(chǎn)兒預(yù)防性使用水解蛋白配方奶的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，為水解蛋白配方奶的臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方、維普）及英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase、Cochrane Library），檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年9月1日。追蹤綜述和系統(tǒng)評價(jià)的原始文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。當(dāng)試驗(yàn)報(bào)告資料不詳或缺乏時(shí)，通過郵件聯(lián)系作者獲取。

中文檢索詞為：“早產(chǎn)兒”“新生兒”“低出生體重兒”“水解配方”“水解蛋白”“水解酪蛋白”“水解乳清蛋白”“低敏配方”“適度水解”“部分水解”“深度水解”“廣泛水解”“胃腸道”“消化道”“體格發(fā)育”。英文檢索詞為：“infant”“newborn”“neonate”“preterm”“prematurity”“premature”“preemie”“l(fā)ow birthweight”“l(fā)ow birth weight”“l(fā)bw”“vlbw”“elbw”“hydroly*”“hypoallergenic”“amino acid-based”“gastrointestinal”“child development”“intolerance”“growth”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）檢索時(shí)間為自建庫至2021年9月1日，語種限定為中文和英文。（2）研究設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)。（3）研究對象為早產(chǎn)兒，日齡＜28 d。（4）干預(yù)措施：所有新生兒接受配方奶喂養(yǎng)?；旌衔桂B(yǎng)新生兒的母乳喂養(yǎng)量小于總喂養(yǎng)量的30%。在父母知情同意的前提下，試驗(yàn)組予水解蛋白配方奶喂養(yǎng)，對照組則喂養(yǎng)具有相同蛋白質(zhì)來源的普通配方奶，或試驗(yàn)組和對照組為兩種水解程度不同的配方奶。配方奶的蛋白質(zhì)來源為牛奶蛋白，干預(yù)時(shí)間至少為2周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象患有先天性消化道畸形、遺傳代謝性疾病及其他嚴(yán)重先天性異常的文獻(xiàn)；（2）研究對象納入研究前已出現(xiàn)NEC［8］、食物蛋白過敏性腸炎［9］、喂養(yǎng)不耐受［10］等相關(guān)消化道癥狀的文獻(xiàn)；（3）未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無果，無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要指標(biāo)包括：（1）NEC（≥Ⅱ期）和喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生情況。NEC診斷參照Bell分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)［11］。喂養(yǎng)不耐受的診斷參照美國2003年兒科學(xué)會(huì)指南［12］，滿足以下任意一項(xiàng)者即可診斷：嚴(yán)重的腹部膨脹或變色；腸穿孔征象；明顯血便；胃潴留量≥間隔喂養(yǎng)2～3次總量的25%～50%；膽汁反流或嘔吐；嚴(yán)重呼吸暫?；蛐膭?dòng)過緩；嚴(yán)重心肺功能不全。

（2）生長參數(shù)：體重、身長和頭圍的增長速度。體重增長速率［g/(kg·d)］=［1 000×ln（研究結(jié)束時(shí)體重/出生體重）］/（研究結(jié)束時(shí)日齡-恢復(fù)至出生體重日齡）。身長和頭圍增長速率（cm/周）=（研究結(jié)束時(shí)測量值-出生測量值）/研究周數(shù)。

次要指標(biāo)包括：（1）達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間（喂養(yǎng)量達(dá)每日150 mL/kg）；（2）住院時(shí)間。

1.4 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評價(jià)

通過NoteExpress軟件自動(dòng)查重后去除重復(fù)文獻(xiàn)，由第1和第2作者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)和資料提取。上述2人意見不一致時(shí)，與第3作者嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共同討論后決定。依據(jù)改良的Jadad評分法對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)［13］：1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。最終納入高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1.5 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：（1）納入文獻(xiàn)的基本信息：文題、作者、出處、發(fā)表時(shí)間等；（2）研究對象的基本特征：樣本量、胎齡、出生體重、入組日齡等；（3）干預(yù)措施：包括腸內(nèi)營養(yǎng)種類選擇、喂養(yǎng)開始及持續(xù)時(shí)間等；（4）主要和次要結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行資料分析。計(jì)數(shù)資料使用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）、計(jì)量資料使用均數(shù)差（mean deviation，MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算各效應(yīng)量的95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若I2≤50%、P＞0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如I2＞50%、P＜0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出1 463篇文獻(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共15篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果與基本特征

Jadad評分質(zhì)量評價(jià)顯示，在篩選出的15篇文獻(xiàn)中，8篇［14-21］評分為2～3分，為低質(zhì)量研究，不納入最終分析。最終納入7篇隨機(jī)對照試驗(yàn)［22-28］進(jìn)行分析，含500名早產(chǎn)兒。試驗(yàn)組使用水解蛋白配方奶喂養(yǎng)，對照組使用普通配方奶（整蛋白配方奶）喂養(yǎng)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

納入6篇文獻(xiàn)［22-23，25-28］分析預(yù)防性使用水解蛋白配方奶喂養(yǎng)后發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)，各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.80），使用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，與整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶可顯著降低發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.40，95%CI：0.17～0.95，P=0.04）。其中深度水解蛋白配方奶與整蛋白配方奶相比可顯著降低發(fā)生NEC風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.33，95%CI：0.12～0.88，P=0.03），而部分水解蛋白配方奶與整蛋白配方奶相比發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.95，95%CI：0.14～6.60，P=0.96）。見圖2。

圖2 水解蛋白配方奶喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒發(fā)生NEC風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

共2篇文獻(xiàn)［27-28］研究了水解蛋白配方奶喂養(yǎng)后發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)組均使用深度水解蛋白配方奶，兩研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.37），使用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，與整蛋白配方奶相比，深度水解蛋白配方奶可顯著降低發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.40，95%CI：0.21～0.76，P=0.005）。見圖3。

圖3 水解蛋白配方奶喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2篇文獻(xiàn)［24，28］研究水解蛋白配方奶對早產(chǎn)兒體重、身長、頭圍3個(gè)體格發(fā)育指標(biāo)的影響，另有3篇文獻(xiàn)僅對體重增長速度進(jìn)行詳細(xì)分析［22，25，27］。體重增長速度在各研究間存在顯著異質(zhì)性（I2=77%，P=0.002），使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析；身長（I2=0%，P=0.79）、頭圍（I2=0%，P=0.79）在各研究間無顯著異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，與整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶對 體 重（MD=-1.03，95%CI：-3.47～1.41，P=0.41）、身長（MD=-0.01，95%CI：-0.12～0.14，P=0.88）、頭圍（MD=-0.05，95%CI：-0.12～0.02，P=0.17）增長的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4～6。

圖4 水解蛋白配方奶喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒體重增長影響的森林圖

4篇文獻(xiàn)［22-23，26，28］分析了水解蛋白配方奶喂養(yǎng)后達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的時(shí)間，其中2篇［23，26］未給出明確的標(biāo)準(zhǔn)差，予以排除Meta分析。納入分析的2篇文獻(xiàn)［22，28］間無顯著異質(zhì)性（I2=44%，P=0.18），使用固定效應(yīng)模型合并分析。與整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶可能延后早產(chǎn)兒達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的時(shí)間（MD=3.48，95%CI：1.26～5.71，P=0.002），見圖7。3篇文獻(xiàn)［26-28］分析了水解蛋白配方奶對平均住院時(shí)間的影響，其中1篇［26］未明確標(biāo)準(zhǔn)差，予以排除Meta分析。其余2篇［27-28］試驗(yàn)組均為深度水解蛋白配方奶喂養(yǎng)，研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.40），使用固定效應(yīng)模型合并分析。與整蛋白配方奶相比，深度水解蛋白配方奶喂養(yǎng)可減少早產(chǎn)兒的住院日（MD=-3.17，95%CI：-5.68～-0.66，P=0.01），見圖8。

圖5 水解蛋白配方奶喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒身長增長影響的森林圖

圖6 水解蛋白配方奶喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒頭圍增長影響的森林圖

圖7 水解蛋白配方奶喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間影響的森林圖

圖8 水解蛋白配方奶喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒住院時(shí)間影響的森林圖

3 討論

Mennella等［29］的隨機(jī)對照試驗(yàn)提示，水解蛋白配方奶喂養(yǎng)與整蛋白配方奶喂養(yǎng)相比，在發(fā)生喂養(yǎng)不耐受及胃排空時(shí)間方面并無明顯差異，而水解后的配方奶的滲透壓增高，可能增加NEC的風(fēng)險(xiǎn)，減緩體重的增長，該研究納入對象為足月新生兒。Ng等［10］納入了11項(xiàng)小型隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)配方奶相比，使用水解蛋白配方奶喂養(yǎng)早產(chǎn)兒并不影響發(fā)生喂養(yǎng)不耐受或NEC的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)影響早產(chǎn)兒的身長和頭圍增長，但會(huì)增加體重增長減慢的風(fēng)險(xiǎn)。該研究中有4篇文章為低質(zhì)量文獻(xiàn)，不能獲得原始研究方案。本Meta分析發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒預(yù)防性使用水解蛋白配方奶（尤其是深度水解蛋白）較整蛋白配方奶發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)小，與既往研究［10，29］不同，這可能與人群特征和區(qū)域間醫(yī)療活動(dòng)差異相關(guān)。本Meta分析還顯示，與整蛋白配方奶喂養(yǎng)相比，深度水解蛋白配方奶喂養(yǎng)后，早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的風(fēng)險(xiǎn)低，但該指標(biāo)分析僅包括了2項(xiàng)來自中國的研究［27-28］。本Meta分析還發(fā)現(xiàn)，水解蛋白配方奶喂養(yǎng)可能延后早產(chǎn)兒達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的時(shí)間，深度水解蛋白配方奶喂養(yǎng)可減少早產(chǎn)兒的住院日，但證據(jù)均只來源于2篇文獻(xiàn)。

雖然現(xiàn)階段已有部分大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)正在開展［30-32］，但研究對象為足月新生兒，主要關(guān)注水解蛋白配方奶喂養(yǎng)對體格生長的影響。因此，與整蛋白配方奶相比，早產(chǎn)兒預(yù)防性使用水解蛋白配方奶發(fā)生NEC、喂養(yǎng)不耐受等胃腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)如何，仍需進(jìn)一步開展多中心合作研究驗(yàn)證。本研究中水解蛋白配方奶組發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但亞組分析提示部分水解蛋白配方奶組發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)與整蛋白組相當(dāng)。這提示對于不同程度水解配方奶對早產(chǎn)兒臨床結(jié)局的影響有一定差異，因此在之后的系統(tǒng)評價(jià)中，在證據(jù)數(shù)量允許的情況下，將不同程度水解蛋白配方奶作為獨(dú)立的分組依據(jù)更具科學(xué)性。

食物蛋白過敏是預(yù)防性使用水解蛋白配方奶對胃腸道疾病影響的又一熱點(diǎn)話題［9］，但本研究納入的患兒日齡小，食物蛋白過敏性腸炎等過敏性疾病的診斷困難，因此未對預(yù)防性使用水解蛋白配方奶后患兒的過敏性疾病進(jìn)行分析。

本研究的局限性包括：（1）納入研究對象的胎齡、出生體重、日齡、加奶速度及干預(yù)時(shí)間不同；（2）各研究使用的配方奶粉品牌不同，各品牌奶粉在能量、蛋白質(zhì)含量、碳水化合物、脂肪等方面種類及含量不同；（3）雖然納入的試驗(yàn)中表明使用了雙盲，但因?yàn)樗獾鞍着浞侥淘跉馕都翱诟蟹矫媾c整蛋白配方奶不同，有時(shí)候?qū)议L及醫(yī)護(hù)人員無法真正做到施盲；（4）納入文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量較少，部分影響患兒結(jié)局的指標(biāo)難以進(jìn)行有效合并。

綜上，本Meta分析顯示，與整蛋白配方奶相比，預(yù)防性早期使用水解蛋白配方奶可能可減少早產(chǎn)兒NEC和喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，同時(shí)滿足早產(chǎn)兒的體格生長所需。但目前檢索出的文獻(xiàn)數(shù)量及證據(jù)質(zhì)量有限，尚不能支持常規(guī)在早產(chǎn)兒中預(yù)防性使用水解蛋白配方奶，仍需更多大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。