張玉鳳，王愛(ài)珍，周素芹，王文

(1.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬漣水人民醫(yī)院 藥劑科，江蘇 淮安 223400； 2.淮安市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 淮安 223400)

應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer，SU)是指機(jī)體在各類應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致胃腸道出血、穿孔等[1]。目前針對(duì)SU，臨床上主要通過(guò)使用抑酸劑、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)等進(jìn)行預(yù)防。奧美拉唑是SU預(yù)防的首選PPI藥物[2]。目前相關(guān)指南、專家共識(shí)、文獻(xiàn)[3- 6]均沒(méi)有明確奧美拉唑預(yù)防SU的具體療程。臨床各科室使用奧美拉唑預(yù)防的療程均不統(tǒng)一，這將導(dǎo)致潛在副反應(yīng)的發(fā)生和醫(yī)療成本的增加。本研究探討不同療程奧美拉唑?qū)︻A(yù)防腦損傷患者SU的效果，為探索奧美拉唑預(yù)防SU的合理療程提供理論參考，從而促進(jìn)奧美拉唑的臨床規(guī)范化使用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年12月南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬漣水人民醫(yī)院收治的使用奧美拉唑預(yù)防SU的腦損傷患者92例，男62例、女30例，年齡29～90歲，平均(61±13)歲?；颊呔诿撍碉B內(nèi)壓、防治感染、維持水電解質(zhì)平衡及營(yíng)養(yǎng)支持等治療的同時(shí)，靜脈滴注注射用奧美拉唑40 mg、1～2次·d-1，92例患者按療程分為3組：A組(36例)療程1～2 d，B(30例)療程3～5 d，C組(26例)療程6～12 d。本研究方案均經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書(shū)，同時(shí)獲得該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

使用奧美拉唑預(yù)防SU后1～12 d內(nèi)，每日觀察胃管引流物、嘔吐物，定期送檢胃液查潛血情況，同時(shí)觀察有無(wú)黑便，定期送檢大便標(biāo)本查隱血情況。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合奧美拉唑預(yù)防應(yīng)用指征的腦損傷患者，且住院時(shí)間>3 d、病歷資料完整。具有以下1項(xiàng)高危因素的患者就具有奧美拉唑預(yù)防應(yīng)用指征：(1) 呼吸衰竭(機(jī)械通氣超過(guò)48 h)；(2) 凝血機(jī)制障礙[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5，血小板(PLT)<50×109L-1或部分凝血酶原時(shí)間(APTT)>正常值(ULN)2倍]；(3) 有消化道潰瘍或出血病史(時(shí)間<1年)；(4) 嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷[顱腦損傷格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)≤10分]；(5) 嚴(yán)重?zé)齻?燒傷面積>30%)；(6) 嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷(創(chuàng)傷程度評(píng)分≥16分)；(7) 各種困難、復(fù)雜手術(shù)(如復(fù)雜肝臟手術(shù)、器官移植)手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)(手術(shù)時(shí)間>3 h)等；(8) 重要臟器急性衰竭(如急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭)；(9) 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；(10) 休克或持續(xù)低血壓(持續(xù)低血壓指收縮壓<90 mmHg或較基礎(chǔ)血壓降低>40 mmHg時(shí)間>30 min)；(11) 膿毒癥；(12) 心腦血管意外；(13) 嚴(yán)重心理應(yīng)激(如精神創(chuàng)傷、過(guò)度緊張等)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 治療性用藥；(2) 年齡較小(年齡<18歲)；(3) 入院時(shí)即確定胃腸道出血或入院后出血(出血時(shí)間在24 h內(nèi))；(4) 入院時(shí)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍(如消化性潰瘍、消化道潰瘍)或有胰腺炎病史；(5) 合 并食管疾病(如胃食管反流病或食管炎)；(6) 使用其他SU預(yù)防藥物。

1.3 SU診斷方法

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的SU判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：如患者治療期間出現(xiàn)大便隱血陽(yáng)性、胃管引流或嘔吐咖啡樣液體、黑便、嘔吐物或胃液隱血試驗(yàn)呈陽(yáng)性，有上腹部脹痛、反酸、噯氣等不適癥狀則診斷為 SU。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)3組患者SU發(fā)生率進(jìn)行比較，同時(shí)分析患者發(fā)生SU的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，理論頻數(shù)小于5，使用Fisher精確概率法檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組腦損傷患者SU發(fā)生率比較

SU發(fā)生率A、B、C組依次為30.56%(11/36)、13.33%(4/30)、3.85%(1/26)，3組間SU發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 3組腦損傷患者發(fā)生SU的危險(xiǎn)因素分析

分層分析顯示，在A組，腦卒中、高血壓、預(yù)防性抗凝、禁食是腦損傷患者發(fā)生SU的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而在B、C組，以上因素與SU發(fā)生無(wú)關(guān)(P>0.05)；性別、年齡與腦損傷患者SU發(fā)生無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組腦損傷患者發(fā)生SU的危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

SU是腦損傷患者最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。Buckley等[8]研究表明，針對(duì)較少合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的神經(jīng)外科患者，奧美拉唑以40 mg、1～2次·d-1的推薦用法即可取得滿意的預(yù)防SU效果，增加奧美拉唑的每日給藥頻次及劑量預(yù)防SU，不僅不能明顯降低患者的死亡率，反而很大程度上增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此本研究3組患者均采用奧美拉唑鈉 40 mg、1～2次·d-1預(yù)防SU。在所有神經(jīng)外科患者中，估計(jì)顯性消化道出血的發(fā)生率為1.5%～8.5%，但在未接受SU預(yù)防性治療的患者中，發(fā)生率可能高達(dá)15%[9]。可見(jiàn)，患者SU的預(yù)防是神經(jīng)外科不容忽視的問(wèn)題。本研究顯示，使用奧美拉唑預(yù)防SU，療程短于3 d、3～5 d、6～12 d的3組患者SU發(fā)生率依次為30.56%、13.33%、3.85%，3組間差異明顯，提示延長(zhǎng)預(yù)防性使用奧美拉唑時(shí)間可降低腦損傷患者SU發(fā)生率。但有研究[10- 11]表明，使用奧美拉唑預(yù)防顱腦損傷患者SU發(fā)生的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)增加患者胃腸道及肺部感染的發(fā)生幾率，關(guān)于奧美拉唑的安全性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用奧美拉唑1～2 d者發(fā)生SU的危險(xiǎn)因素包括：(1) 腦卒中。與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致，重癥腦卒中易誘發(fā)SU，發(fā)生率為 23.94%～61.98%，如不及時(shí)治療，不僅會(huì)導(dǎo)致消化系統(tǒng)損害，嚴(yán)重者還可威脅患者生命安全[12]。除此之外，腦卒中患者機(jī)體始終處于應(yīng)激狀態(tài)，致使內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，尤其是胃泌素調(diào)節(jié)紊亂[13]。(2) 高血壓。高血壓患者本身存在多處血管病變，包括胃黏膜血管硬化，導(dǎo)致胃黏膜血管灌注不足，進(jìn)而缺血、缺氧，易形成潰瘍。(3) 預(yù) 防性抗凝。部分腦損傷患者發(fā)病前曾使用小劑量阿司匹林預(yù)防性抗凝。阿司匹林可以導(dǎo)致胃黏膜前列腺素的合成減少，影響?zhàn)つさ姆烙蜃?，使胃黏膜屏障作用減弱，增加胃、十二指腸黏膜損害的風(fēng)險(xiǎn)[14]。此外，亞洲人容易感染幽門(mén)螺桿菌，其SU的發(fā)生率遠(yuǎn)高于歐洲人[15]。(4) 禁食。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，58例禁食患者中有17例發(fā)生SU，該比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非禁食組患者。因?yàn)槎虝r(shí)間的禁食能增加胃酸分泌，激活胃蛋白酶原，導(dǎo)致胃黏膜的損害。長(zhǎng)時(shí)間禁食還可以導(dǎo)致胃黏膜萎縮甚至上皮細(xì)胞脫落，胃壁細(xì)胞的通透性增加。此外，胃腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致內(nèi)毒素的大量釋放，上述因素均可破壞胃黏膜屏障。故患者應(yīng)盡可能早進(jìn)食，避免誘發(fā)因素。本研究奧美拉唑療程3～12 d者，以上因素與SU發(fā)生無(wú)關(guān)，這與本研究延長(zhǎng)奧美拉唑預(yù)防療程可降低腦損傷患者SU發(fā)生率的結(jié)果相一致。

文獻(xiàn)報(bào)道，SU的發(fā)生率隨著年齡的增加而升高。老年人常伴有慢性胃炎，胃黏膜屏障功能脆弱，更易發(fā)生SU[17]。而本研究結(jié)果顯示，年齡、性別與奧美拉唑預(yù)防腦損傷患者發(fā)生SU無(wú)關(guān)，下一步我們將擴(kuò)大樣本量對(duì)療程和相關(guān)因素再作進(jìn)一步研究。有少數(shù)研究結(jié)果表明性別是腦損傷患者發(fā)生SU的危險(xiǎn)因素，男性發(fā)生率高于女性[18]，但多數(shù)報(bào)道中性別與腦損傷患者發(fā)生SU無(wú)關(guān)。性別對(duì)腦損傷患者發(fā)生SU的作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究和證實(shí)。

總之，奧美拉唑預(yù)防SU的療程在指南、專家共識(shí)及文獻(xiàn)等循證評(píng)價(jià)中均未明確。雖然本研究表明長(zhǎng)療程使用奧美拉唑預(yù)防SU效果優(yōu)于短療程，但由于存在樣本量不足和缺少空白對(duì)照等缺陷，下一步我們擬對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步研究，同時(shí)對(duì)長(zhǎng)期使用奧美拉唑的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。