余紅梅，陳惠芳，曾禎，馬金香

異常子宮出血(AUB)指子宮出現(xiàn)異常的出血周期、頻率，缺乏規(guī)律性，及經(jīng)期時間過長、經(jīng)期出血量過多等現(xiàn)象，是婦科常見的疾病，多發(fā)生于育齡期且非妊娠期女性。Estadella等[1]研究表明，AUB的發(fā)病原因復(fù)雜，多由于盆腔疾病、感染、凝血功能障礙和甲狀腺功能減退等多因素共同作用所致，臨床診治具有一定難度。AUB主要臨床表現(xiàn)為性生活質(zhì)量下降、不孕不育、月經(jīng)失調(diào)等，隨病程進展可能需行子宮切除治療，對患者的身心均會造成較大影響。由于AUB除出血異常外，無其他異常表現(xiàn)，多數(shù)患者未予以高度重視，而早發(fā)現(xiàn)、早治療對于改善AUB患者的生活質(zhì)量具有重要意義。目前西醫(yī)治療方案分為手術(shù)治療和藥物治療，其中藥物治療多采用雌孕激素藥物進行治療，炔雌醇環(huán)丙孕酮片為常用的短效避孕藥，也多用于女性激素分泌紊亂性疾病的治療。但AUB病情遷延難愈，停藥后易復(fù)發(fā)，為臨床治療帶來一定困難。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，AUB屬于“崩漏”范疇，病機為沖任損傷，脾不統(tǒng)血，因此中醫(yī)治療以固經(jīng)止血、益氣強腎為基本原則[2]。葆宮止血顆粒是一種中成藥，常用于治療月經(jīng)量過多、經(jīng)期延長等婦科疾病。鑒于此，本研究旨在分析葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療AUB的效果及其對患者性激素水平的影響，詳細報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2020年3月—2021年11月福鼎市醫(yī)院收治的77例AUB患者納入研究，按隨機數(shù)字表法分為對照組39例和觀察組38例。對照組年齡(39.98±3.45)歲，病程(19.41±1.32)個月，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(23.99±2.31)kg/m2。觀察組年齡(40.10±3.55)歲，病程(19.18±1.36)個月，BMI(23.81±2.26)kg/m2。對照組與觀察組年齡(t=0.150，P=0.881)、病程(t=0.753，P=0.454)、BMI(t=0.346，P=0.731)間具有均衡性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《異常子宮出血診斷與治療指南》[3]中的AUB西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)超聲等檢查確診；(2)符合《國際中醫(yī)臨床實踐指南崩漏(2019-10-11)》[4]中的崩漏診斷標(biāo)準(zhǔn)，即陰道出血過多且淋漓不盡，口咽干燥，舌苔少且舌紅伴裂紋，脈細數(shù)；(3)患者簽署知情同意書；(4)依從性良好；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤者；(2)心、肝、腎等主要臟器功能障礙者；(3)合并子宮內(nèi)膜病變、惡性血液病、子宮肌瘤、免疫系統(tǒng)疾病或精神疾病者；(4)近3個月內(nèi)有性激素類藥物治療史者；(5)隨訪期間脫落者；(6)對本研究藥物存在禁忌證者。本研究經(jīng)福鼎市醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對照組給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名：達英-35，Schering GmbH & Co.Produktions KG生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140114，規(guī)格：2 mg/片)于月經(jīng)周期第1天開始服藥，1片/d，連續(xù)用藥21 d后停藥7 d，再開始下1個服藥周期，若發(fā)生漏服需立即補服，連續(xù)用藥3個周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加葆宮止血顆粒(天津中盛海天制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20103059，規(guī)格：15 g/袋)于月經(jīng)第1天開始用藥，1袋/次，2次/d，服用14 d后停藥，再于下次月經(jīng)來潮第1天開始進行下1個服藥周期，連續(xù)用藥3個周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)實驗室指標(biāo)：2組患者均于治療前及第3治療周期結(jié)束后經(jīng)期第3～5天晨時抽取空腹肘靜脈血10 ml，離心取上清液待檢。采用放射免疫法(RIA)檢測性激素：卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)及孕酮(P)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：細胞生長因子(bFGF)、血管通透因子(VEGF)和一氧化氮(NO)水平；利用全自動血細胞分析儀檢測患者血常規(guī)：觀察血紅蛋白(Hb)水平及紅細胞計數(shù)(RBC)。(2)臨床癥狀：記錄2組患者出血控制時間、完全止血時間。(3)子宮內(nèi)膜厚度：2組患者分別于治療前及第3治療周期結(jié)束后采用飛利浦IE33多普勒超聲系統(tǒng)行腹部檢查子宮內(nèi)膜厚度。(4)復(fù)發(fā)率：隨訪6個月，記錄患者復(fù)發(fā)情況。(5)不良反應(yīng)：記錄2組患者治療期間血壓升高、頭暈、惡心等發(fā)生率。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療3個周期后，參考《異常子宮出血診斷與治療指南》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定療效，即治愈：患者經(jīng)期恢復(fù)正常，月經(jīng)量正常，6個月內(nèi)無復(fù)發(fā)；顯效：患者不規(guī)律出血等癥狀明顯改善或經(jīng)期、月經(jīng)量恢復(fù)正常；有效：相關(guān)癥狀有所改善；無效：經(jīng)期和出血異常等癥狀無明顯改善。愈顯率=治愈率+顯效率。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 治療后，觀察組愈顯率為86.84%，較對照組的66.67%高(χ2=4.374，P=0.036)，見表1。

表1 對照組與觀察組療效比較 [例(%)]

2.2 性激素水平比較 治療前，2組血清FSH、LH、E2、P水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療3個周期后，2組血清FSH、LH、E2、P水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血清FSH、LH、E2及P水平比較

2.3 血常規(guī)及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，2組血清Hb、VEGF、bFGF、NO水平及RBC比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療3個周期后，2組血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC較治療前均升高，NO水平較治療前均降低，且觀察組血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC高于對照組，NO水平低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后血常規(guī)及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 臨床癥狀改善情況及子宮內(nèi)膜厚度比較 觀察組出血控制時間、完全止血時間均短于對照組(P<0.01)。2組治療前子宮內(nèi)膜厚度比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療3個周期后，2組子宮內(nèi)膜厚度較治療前薄，且觀察組薄于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與觀察組出血癥狀改善時間及治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.5 復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率為15.79%，低于對照組的43.59%(χ2=7.101，P=0.008)。2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.51%、23.68%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000),見表5。

表5 對照組與觀察組復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

AUB的臨床表現(xiàn)多樣，如經(jīng)期延長、非經(jīng)期出血、經(jīng)血量過大、月經(jīng)周期不規(guī)律等，發(fā)病機制多為內(nèi)分泌功能紊亂，性激素分泌出現(xiàn)周期異常，由于孕激素表達下調(diào)使得雌激素表達上升，進而對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生持久性刺激，致使內(nèi)膜持續(xù)出現(xiàn)過度增生現(xiàn)象，而內(nèi)膜組織脫落時就會發(fā)生異常出血[5]。AUB會對婦女的身體健康產(chǎn)生較大危害，長時間出血可能會造成生殖器感染，出血量過多易導(dǎo)致貧血，進而使得其他臟器功能受損；此外，異常出血還會導(dǎo)致子宮受病菌侵襲，造成盆腔炎甚至子宮內(nèi)膜病變等，隨病程進展危及生命。西醫(yī)治療分為兩種：刮宮治療和藥物治療。診斷性刮宮屬于侵入性治療手段，通過刮除增生的子宮內(nèi)膜使由內(nèi)膜脫落引起的出血癥狀得到控制，但極易復(fù)發(fā)。藥物治療多采用激素對內(nèi)分泌進行調(diào)節(jié)，使得子宮內(nèi)膜自然萎縮、脫落，促使子宮功能恢復(fù)正常。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AUB屬“崩漏”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》曰：“……任脈虛，太沖脈衰少……形壞而無子也”[6]。中醫(yī)認(rèn)為，腎主生殖，崩漏的病機為腎氣衰弱，經(jīng)血難受制約，因此非時而下，陰血不足而致熱擾沖任。因此中醫(yī)以補腎固精、滋陰補血為主要治療原則。

本研究中，觀察組總有效率較對照組更高，止血控制時間、完全止血時間較對照組更短，子宮內(nèi)膜厚度較對照組更薄，提示葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療AUB可提高治療效果。炔雌醇環(huán)丙孕酮片是臨床常用于調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的一種孕激素，其抗雄激素活性的能力較強，其主要成分醋酸環(huán)丙孕酮可以靶向抑制雄激素的合成，血液中雄激素的濃度因抗促性腺效應(yīng)而降低；炔雌醇對于抗促性腺效應(yīng)有強化作用，可增加血液中性激素結(jié)合蛋白(SHBG)的濃度，使得機體循環(huán)中游離的雄激素減少，達到激素調(diào)節(jié)的目的[7]，但由于其具有抗雄激素活性，故長期應(yīng)用可能會使卵巢受到過度刺激，并對肝腎功能造成一定損傷，因此常需結(jié)合其他藥物進行治療。葆宮止血顆粒為中成藥，其中地黃為君藥，有滋陰解熱、生津涼血之效[8]；白芍為臣藥，可行養(yǎng)血斂陰、調(diào)養(yǎng)經(jīng)血之功；側(cè)柏炭、仙鶴草具有止血解毒之效，椿皮、大青葉可清熱涼血，煅牡蠣、金櫻子可收斂止血、固攝固沖，柴胡可疏肝達氣；諸藥協(xié)同，共奏固精調(diào)經(jīng)、止血清熱之效[9]。本研究中，觀察組治療3個周期后血清FSH、LH、E2、P水平均較對照組低，提示葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片有利于調(diào)節(jié)AUB患者的激素水平。炔雌醇環(huán)丙孕酮片可直接影響下丘腦，使其產(chǎn)生負反饋作用，進而使得激素分泌的釋放受到抑制，排卵得以減少，子宮內(nèi)膜增生得到控制，從而使得出血量減少。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中，生地黃與白芍對于內(nèi)源性激素水平具有調(diào)節(jié)作用，可改善卵巢功能，因此聯(lián)合用藥更有利于調(diào)節(jié)患者的激素水平。NO參與了血管舒張與收縮功能的調(diào)節(jié)，是一種可以舒張血管的物質(zhì)，但其呈高表達時會使得血管壁的通透性增加，加重炎癥，致使血管內(nèi)皮受到損傷[10]。bFGF水平升高有利于成纖維細胞的生長，VEGF可促進血管新生。本研究中，觀察組治療3個周期后血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC高于對照組，NO水平低于對照組，提示葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片對于保護AUB患者血管內(nèi)皮功能和改善機體狀態(tài)具有積極作用。葆宮止血顆粒經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，其中含有酚類成分，具有提高子宮收縮能力的作用，生物活性堿可消炎止血，增強機體免疫力[11]；側(cè)柏葉中的鞣質(zhì)與酚類物質(zhì)結(jié)合后可增強子宮平滑肌收縮，進而達到止血效果；三七素可促進凝血，這可能就是觀察組出血癥狀改善情況優(yōu)于對照組的原因。本研究結(jié)果還顯示，觀察組6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率較對照組低，但2組不良反應(yīng)總發(fā)生率無差異，提示聯(lián)合用藥可降低疾病復(fù)發(fā)率，且不會增加不良反應(yīng)，安全性高。受限于本研究研究時長、選取樣本量等因素，葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片對于AUB的用藥方案研究仍需進一步完善，相關(guān)理論仍待在臨床中繼續(xù)探索。

綜上所述，葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療AUB的療效確切，可有效調(diào)節(jié)患者激素水平，改善子宮內(nèi)膜增生情況，進而達到快速止血的效果，且疾病復(fù)發(fā)率低，安全性較高，且對患者血管內(nèi)皮功能及機體狀態(tài)具有積極作用，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。