陸通安，蘇麗娟，彭演國，施云弟，顧凌

急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種進行性的呼吸衰竭，主要由外源性的致病因素導(dǎo)致的低氧血癥，具有較高病死率，患者主要表現(xiàn)為呼吸窘迫[1]。ALI患者的癥狀較輕，通常被定義為疾病早期階段，疾病較嚴(yán)重時多稱為ARDS。ALI/ARDS通常發(fā)生在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、休克等非心源性疾病的發(fā)展過程中，由于肺部毛細血管內(nèi)皮細胞或肺泡上皮細胞發(fā)生損傷，導(dǎo)致彌漫性肺泡、肺間質(zhì)水腫，還伴有全身炎癥，從而發(fā)生急性呼吸功能障礙[2]。因此，尋求有效的治療手段對于挽救患者生命、促進疾病康復(fù)具有重要意義。既往臨床常進行單純的抗炎治療，效果并不理想，目前臨床常用的治療手段是肺保護性通氣。烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑，可調(diào)節(jié)炎性因子，改善微循環(huán)。西維來司他鈉是一種新型的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制類藥物，對ALI和ARDS具有較好的療效。鑒于此，本研究旨在分析西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS患者的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2020年5月—2022年5月福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院收治的60例ALI/ARDS患者作為研究對象，根據(jù)治療方法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組中男20例，女10例；年齡46～77(60.09±4.11)歲；病因：外傷10例，膿毒癥4例，其他16例；急性生理學(xué)和慢性健康狀況Ⅱ(APACEⅡ)評分(24.17±2.30)分；病程6～57(28.76±2.35)h。對照組中男22例，女8例；年齡45～78(59.55±4.08)歲；病因：外傷13例，膿毒癥2例，其他15例；APACEⅡ評分(23.64±2.23)分；病程7～55(29.01±2.38)h。2組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[3]中的ALI、ARDS相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡>18歲；(3)預(yù)計生存時間>7 d；(4)符合機械通氣指征并接受機械通氣治療；(5)本人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心源性肺水腫導(dǎo)致的ALI、ARDS者；(2)合并肺部腫瘤、造血系統(tǒng)疾病者；(3)對本研究藥物有過敏史者；(4)入院后24 h內(nèi)死亡者；(5)隨訪脫落者。

1.3 治療方法 患者入院后均進行原發(fā)病的對癥處理，給予抗感染治療、營養(yǎng)支持、補液，維持機體電解質(zhì)平衡，并給予鎮(zhèn)靜藥物，采用TYCO呼吸機(型號：PB840)進行機械通氣治療，調(diào)整至雙相氣道正壓通氣模式，進行呼氣末正壓通氣(PEEP)和壓力支持通氣，設(shè)置頻率為12～20次/min，吸入氧濃度(FiO2)>50%，調(diào)整潮氣量為6～8 ml/kg，呼吸比為1∶(1.5～2.0)。在此基礎(chǔ)上，對照組患者予以烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格：10萬U)20萬U/次靜脈滴注，3次/d。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上予以注射用西維來司他鈉(上海匯倫江蘇藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20203093，規(guī)格：0.1 g/瓶)0.2 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵入,按患者體質(zhì)量確定用藥劑量。2組均用藥7 d后進行療效評估，視患者的具體恢復(fù)情況調(diào)整治療方案。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)呼吸功能：采用監(jiān)測儀(德國PULSION公司，型號：PiCCO)于治療前、治療7 d后測定2組患者動脈血氧分壓(PaO2)、FiO2、血管外肺水指數(shù)(ELWI)，計算PaO2/FiO2。(2)實驗室指標(biāo)：分別于治療前和治療7 d后抽取患者肘靜脈血5 ml，離心取上清液保存待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，采用免疫比濁法測定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；采用免疫色譜檢測法測定患者降鈣素原(PCT)水平；應(yīng)用全自動生化分析儀測定患者白細胞計數(shù)(WBC)、血肌酐(SCr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)水平。(3)住院指標(biāo)：記錄2組患者ICU住院時間、機械通氣時間及APACEⅡ評分。(4)不良反應(yīng)：記錄患者治療期間過敏、頭痛、菌血癥等發(fā)生情況。(5)28 d存活率：自入院當(dāng)日起隨訪至第28天，記錄患者存活、死亡例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 呼吸功能指標(biāo) 治療前，2組PaO2/FiO2、ELWI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，2組PaO2/FiO2較治療前升高，ELWI較治療前降低，且觀察組PaO2/FiO2較對照組更高，ELWI較對照組更低(P<0.01)，見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后PaO2/FiO2、ELWI比較

2.2 實驗室指標(biāo)比較 2組治療前血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、SCr、ALT、BUN水平和WBC及治療7 d后血清SCr、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，2組血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、SCr、ALT、BUN水平及WBC較治療前降低，且觀察組血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、ALT水平及WBC較對照組更低(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后實驗室指標(biāo)比較

2.3 住院指標(biāo)比較 與對照組相比，觀察組ICU住院時間、機械通氣時間更短，APACEⅡ評分更低(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組住院指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)及28 d存活率比較 觀察組治療期間出現(xiàn)過敏1例(3.33%)；對照組治療期間出現(xiàn)頭痛1例(3.33%)、菌血癥1例(3.33%)，總發(fā)生率為6.67%(2/30)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000)。隨訪28 d，觀察組存活率為90.00%(27/30)，高于對照組的66.67%(20/30)(χ2=4.812，P=0.028)。

3 討 論

較為嚴(yán)重的外傷、膿毒癥、敗血癥、肺炎、肺栓塞等均可引發(fā)ALI或ARDS，ALI/ARDS主要是由于病原微生物侵襲機體，致使體內(nèi)內(nèi)毒素水平升高，而內(nèi)毒素通過促進炎性因子(如IL-6、TNF-α、IL-8等)的合成與釋放而導(dǎo)致全身性炎癥[4]。ALI/ARDS的發(fā)病機制目前尚無明確定論，多認(rèn)為炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡、血管內(nèi)皮生長生子水平異常升高、氧自由基濃度過高等造成肺組織直接或間接損傷，進而引發(fā)ALI/ARDS[5]。ALI/ARDS患者主要表現(xiàn)為呼吸窘迫，病情嚴(yán)重時則會導(dǎo)致多器官功能障礙，病死率較高。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d后血清IL-6、TNF-α、CRP水平較對照組更低，提示西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS有利于減輕機體炎性反應(yīng)。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，經(jīng)健康人群的尿液提取而來，其主要由肝臟分泌，主要作用機制是促使T淋巴細胞比例趨于平衡，提高超氧化物歧化酶的活性，抑制炎性因子擴散，進而控制全身性炎癥[6]。西維來司他鈉可選擇性抑制中性粒細胞彈性蛋白酶活性，從而減輕肺組織損傷和炎性反應(yīng)[7]。IL-6、TNF-α、CRP是反映機體炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，其參與機體中的級聯(lián)炎性反應(yīng)，IL-6、TNF-α、CRP水平降低則說明機體炎癥得到控制。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d后ALT水平及WBC較對照組更低，2組血清SCr、BUN水平無差異，但2組治療7 d低于治療前，提示西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS患者可有效減輕機體炎性反應(yīng)，改善臟器損傷。分析原因為：烏司他丁可通過阻止中性粒細胞彈性蛋白酶和黏附因子等活性遞質(zhì)的釋放，使得溶酶體膜穩(wěn)定，降低氧自由基濃度，改善機體內(nèi)微循環(huán)，減輕氧化反應(yīng)，從而減輕機體組織因氧化應(yīng)激而造成的損傷，從而保護肺、心、腎、肝等主要臟器[8]。西維來司他鈉可抑制核因子-κB的活化反應(yīng)及TNF-α、IL-6等炎性因子的釋放，從而減輕炎癥對主要臟器組織造成的損傷。PaO2/FiO2是反映肺部氧合狀態(tài)和肺損傷情況的重要指標(biāo)，ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2會明顯下降[9-10]。ELWI可直觀地反映機體肺部毛細血管的損傷程度[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d后PaO2/FiO2高于對照組，ELWI低于對照組，提示西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS患者可改善肺功能。分析原因為：西維來司他鈉可通過抑制中性粒細胞彈性蛋白酶的活性來改善肺損傷，且可以減少肺血管滲漏，改善肺泡塌陷，從而降低肺水腫程度，改善肺通氣功能。此外，觀察組ICU住院時間和機械通氣時間短于對照組，28 d存活率高于對照組，表明西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS可加速患者的康復(fù)，提高患者存活率。本研究結(jié)果還顯示，2組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異，表明西維來司他鈉與烏司他丁聯(lián)用不會增加患者不良反應(yīng)，安全性較高。

本研究納入樣本量較少，觀察指標(biāo)并不全面，還需大樣本量的多中心研究進一步證實本研究結(jié)論。

綜上所述，西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS可有效減輕機體炎性反應(yīng)，改善肺通氣功能，促進疾病快速康復(fù)，且可保護主要臟器功能，提高28 d存活率，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。