梁瓊，莊捷，劉江建

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在臨床中較為常見，患者主要臨床表現(xiàn)為腹脹、全身乏力、發(fā)熱、下肢水腫等，NASH發(fā)生可能與遺傳、環(huán)境、代謝和飲食等因素相關(guān)[1]。臨床研究顯示，在常規(guī)肝穿刺活檢術(shù)中，非酒精脂肪肝檢出率高達(dá)1.2%～9.0%，NASH是導(dǎo)致肝酶異常的常見原因，且NASH與肝硬化、肝功能衰竭等關(guān)系密切[2]，因此，加強(qiáng)對(duì)NASH的有效防治十分重要，可減少NASH患者的肝臟負(fù)擔(dān)。臨床多采取運(yùn)動(dòng)療法、飲食干預(yù)以及降脂、護(hù)肝和抗氧化等藥物進(jìn)行治療，治療效果較好。瑞舒伐他汀為新型甘氨酸衍生物，可清除自由基、參與肝細(xì)胞物質(zhì)代謝，改善肝功能；雙環(huán)醇為抗肝炎新藥，可起到護(hù)肝和抗炎的作用，保護(hù)線粒體和肝細(xì)胞膜，二者聯(lián)合治療可改善患者的血脂和肝功能指標(biāo)，明顯改善預(yù)后[3]?，F(xiàn)觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合雙環(huán)醇治療NASH的臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年8月—2021年8月福建省立醫(yī)院收治的NASH患者92例，按照隨機(jī)分組原則分為對(duì)照組(n=46)與觀察組(n=46)。對(duì)照組：男25例，女21例；年齡21～65(37.46±2.03)歲；病程1～12(6.28±2.19)年；吸煙史20例；合并腹型肥胖30例。觀察組：男27例，女19例；年齡22～68(37.92±1.46)歲；病程1～15(6.79±2.43)年；吸煙史17例；合并腹型肥胖27例。2組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)福建省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]中NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因其他原因?qū)е碌闹拘愿窝渍撸?2)肝癌、失代償期肝硬化者；(3)患有原發(fā)性臟器疾病者；(4)妊娠期、哺乳期女性；(5)基線資料不完整者。

1.3 治療方法 患者均進(jìn)行飲食控制、運(yùn)動(dòng)干預(yù)等。對(duì)照組給予瑞舒伐他汀鈣膠囊(生產(chǎn)廠家：魯南厚普制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080236，規(guī)格：10 mg/片)治療，起始劑量為10 mg/次，口服，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙環(huán)醇治療：雙環(huán)醇片(生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040467，規(guī)格：25 mg/片)50 mg/次，口服，3次/d，待轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常后，調(diào)整劑量為25 mg/次，口服，3次/d。2組治療時(shí)間均為24周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血脂指標(biāo)：于治療前、治療24周后采用HF-240全自動(dòng)分析儀檢測(cè)血脂指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。(2)肝功能指標(biāo)：于治療前、治療24周后采用HF-240全自動(dòng)分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平。(3)肝臟膠原Ⅰ、膠原Ⅳ、纖維粘連蛋白、膠原Ⅰ mRNA、膠原Ⅳ mRNA、纖維粘連蛋白mRNA：于治療前、治療24周后采用酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析方法進(jìn)行檢測(cè)，所使用的儀器為Kemilo POCT酶促化學(xué)發(fā)光分析儀。(4)藥物不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)肝功能恢復(fù)情況和影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，其中患者癥狀體征消失、肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常或較治療前降低2/3，超聲檢查顯示脂肪肝消失或脂肪肝改善2級(jí)則為顯效；患者癥狀改善、肝功能指標(biāo)下降1/3～2/3,超聲檢查顯示脂肪肝改善1級(jí)則為有效；患者癥狀、體征無(wú)明顯改善，肝功能指標(biāo)下降<2/3，超聲檢查未見改善或加重則為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療總有效率為97.83%，高于對(duì)照組的82.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.434，P=0.035)，見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 血脂指標(biāo)比較 2組治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C水平及治療24周后HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周后，2組TC、TG、LDL-C水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療前與治療24周后HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后血脂指標(biāo)比較

2.3 肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組ALT、AST、GGT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周后，2組ALT、AST、GGT水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4 肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，2組肝臟膠原Ⅰ、膠原Ⅳ、纖維粘連蛋白、膠原Ⅰ mRNA、膠原Ⅳ mRNA、纖維粘連蛋白mRNA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周后，2組肝臟膠原Ⅰ、膠原Ⅳ、纖維粘連蛋白、膠原Ⅰ mRNA、膠原Ⅳ mRNA、纖維粘連蛋白mRNA低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.35%，低于對(duì)照組的17.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.039，P=0.044)，見表5。

表5 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

NASH屬于慢性脂肪性肝炎，其發(fā)病率逐年上升，若不積極治療，易導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞損傷等，嚴(yán)重影響患者的生命健康。NASH表現(xiàn)為彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變，是指除酒精和其他明確的肝損傷因素所致的疾病[5]，多數(shù)NASH與代謝應(yīng)激性肝臟損傷、胰島素抵抗等有關(guān)。因胰島素抵抗會(huì)增加氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子的釋放，引發(fā)肝臟炎癥出現(xiàn)，加快NASH的發(fā)展[6]。肝病的共同病理基礎(chǔ)為肝細(xì)胞損傷，故臨床治療NASH需針對(duì)肝細(xì)胞損傷加以治療和糾正。NASH的治療方式主要有胰島素增敏劑、抗氧化劑、護(hù)肝和其他治療等。

研究證實(shí)，他汀類藥物可改善NASH患者肝功能和肝臟脂肪病變，并降低血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者預(yù)后[7]。瑞舒伐他汀為第三代他汀類藥物，t1/2較長(zhǎng)，可有效抑制膽固醇的合成，具有抗氧化和抗炎等治療效果。雙環(huán)醇具有保肝和抗炎作用，可減少細(xì)胞凋亡、保護(hù)線粒體和肝細(xì)胞膜，改善肝功能，兩種藥物聯(lián)合治療NASH可增強(qiáng)療效，保護(hù)肝臟。本研究結(jié)果顯示，治療24周后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，TC、TG、LDL-C水平低于對(duì)照組，表明瑞舒伐他汀聯(lián)合雙環(huán)醇治療NASH可提高療效，改善脂質(zhì)代謝。瑞舒伐他汀是一種他汀類藥物，可降低TG水平，促使體內(nèi)LDL-C、HDL-C恢復(fù)到參考范圍，并改善脂質(zhì)代謝和肝功能，降低肝膠原纖維的生成和沉積。

本研究結(jié)果顯示，治療24周后，觀察組ALT、AST、GGT水平低于對(duì)照組，表明舒伐他汀聯(lián)合雙環(huán)醇治療NASH可改善肝功能。這是因?yàn)槿鹗娣ニ檫€原酶抑制劑，可通過抑制甲戊酸代謝來(lái)減少TC合成，提升膽固醇清除率，同時(shí)抑制載脂蛋白合成，從而有效減少肝內(nèi)TC堆積，從而使得ALT、AST、GGT水平下降。研究表明，雙環(huán)醇有利于誘導(dǎo)乙型肝炎患者肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而清除病毒及自由基，保護(hù)線粒體及細(xì)胞膜，可避免肝細(xì)胞核DNA結(jié)構(gòu)損傷[8]。本研究結(jié)果顯示，治療24周后，觀察組肝臟膠原Ⅰ、膠原Ⅳ、纖維粘連蛋白、膠原Ⅰ mRNA、膠原Ⅳ mRNA、纖維粘連蛋白mRNA較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，同時(shí)觀察組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，表明瑞舒伐他汀聯(lián)合雙環(huán)醇治療NASH可有效抑制患者肝纖維化，降低藥物不良反應(yīng)。這是因?yàn)殡p環(huán)醇片可起到抗肝纖維化作用，瑞舒伐他汀聯(lián)合雙環(huán)醇的治療效果優(yōu)于單純?nèi)鹗娣ニ≈委?，且安全性較高，與石柳等[9]研究結(jié)果一致。本研究尚存在不足之處：(1)本研究納入樣本量較小，可能存在選擇偏倚，今后臨床醫(yī)生可提供更多樣本量，以進(jìn)一步證實(shí)該研究結(jié)論；(2)NASH的治療方案有很多，本研究并未進(jìn)行全面闡述。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合雙環(huán)醇治療NASH的臨床療效確切，可有效改善肝功能，抑制肝纖維化,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，且安全性較高，值得推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。