林 霞，高 超，黃 沛，王 剛，林國珍，任汝靜

（1.甘肅省天水市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，甘肅 天水 741000；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)科，b.臨床心理科，上海 200025）

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾?。╝ntimyelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG associated disorders,MOGAD）是一種免疫相關(guān)的，臨床和影像學(xué)均表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘的獨(dú)立疾病。MOGAD 未統(tǒng)一命名前，曾被稱為髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體自身免疫性腦炎[1]。MOGAD 可為急性單相病程或慢性復(fù)發(fā)病程,臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，以視神經(jīng)炎、腦膜腦炎、腦干腦炎和脊髓炎表現(xiàn)為主[2]。MOGAD 患者對激素、免疫治療敏感，大多呈復(fù)發(fā)緩解病程，預(yù)后良好，但部分患者可遺留不同程度的殘疾。但也有少數(shù)影像學(xué)表現(xiàn)為顱內(nèi)占位樣病灶的MOGAD 患者，由于難以鑒別，給臨床診治帶來困難。既往國內(nèi)研究中對MOGAD 的報道以MOGAD相關(guān)的視神經(jīng)炎、腦炎、脊髓炎等單一臨床表型為主，而結(jié)合臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行完整總結(jié)分析的較少，缺乏療效及隨訪的分析。故本研究匯總了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷的8 例MOGAD 患者，分析其發(fā)病誘因、起病形式、臨床表現(xiàn)以及血清學(xué)化驗(yàn)、腦脊液、腦電圖、誘發(fā)電位及影像學(xué)表現(xiàn)，同時觀察其治療效果和預(yù)后，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合探討，以提高臨床醫(yī)師對MOGAD 的認(rèn)知，為臨床診治提供參考。

資料與方法

一、資料

收集2018 年1 月至2021 年12月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的MOGAD患者的病歷資料。所有患者均符合2020 年《抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G 抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國專家共識》[2]中對MOGAD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)為符合以下所有條件。①血清和或腦脊液細(xì)胞法髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG）抗體陽性；②病灶累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),臨床表現(xiàn)包括視神經(jīng)脊髓炎、腦膜腦炎、腦干腦炎、脊髓炎、瘤樣脫髓鞘等，可為單一癥狀或以上癥狀的多種組合,這些癥狀的確認(rèn)均有相應(yīng)的影像學(xué)證據(jù)；③排除多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等腦白質(zhì)脫髓鞘疾??；④所有患者均知情同意，且能配合本研究進(jìn)行的隨訪工作。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為存在以下任何一項，如有嚴(yán)重心、肺、肝、腎臟疾病的患者。

二、方法

最終有8 例MOGAD 患者被納入本研究，收集其所有臨床資料。①一般資料，包括發(fā)病誘因、起病形式、臨床特征；②各項實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血糖、血脂、心肌酶、血沉、甲狀腺功能五項、抗核抗體譜、腫瘤標(biāo)志物等；③脊髓穿刺腦脊液檢查結(jié)果，包括腦脊液壓力、細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖、氯化物，腦脊液脫髓鞘抗體、寡克隆區(qū)帶、自身免疫性腦炎抗體；④神經(jīng)電生理檢查結(jié)果，包括腦電圖、誘發(fā)電位；⑤神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果，包括頭顱MRI 平掃或增強(qiáng)、全脊柱MRI 平掃或增強(qiáng)檢查；⑥治療方案及預(yù)后、復(fù)發(fā)情況等。

1.MOG 抗體檢測：采集所有患者的血液及腦脊液標(biāo)本，送至上海金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司，用血清和或腦脊液細(xì)胞法進(jìn)行MOG 抗體檢測，血清抗體滴度≥1∶10 為陽性，腦脊液抗體滴度≥1∶1 為陽性。

2.頭顱、脊柱MRI 檢查：使用西門子公司、飛利浦公司3.0 超導(dǎo)型磁共振掃描儀進(jìn)行掃描。頭顱MRI 檢查序列包括T1、T2、彌散加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列、表觀彌散系數(shù)、T1 增強(qiáng)，脊柱MRI 序列包括T1、T2、T1 增強(qiáng)。

3.文獻(xiàn)查詢：在中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中，分別以“髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病”“Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-related diseases”“MOGAD”為檢索詞，查詢1998 年至今國內(nèi)外所有的相關(guān)文獻(xiàn)，選擇病例數(shù)大于20 的隊列研究，排除其他疾病導(dǎo)致的MOGAD。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對MOGAD 患者的臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)、治療進(jìn)行綜合分析。

結(jié)果

一、一般資料

8 例MOGAD 患者中男性6例，女性2 例；年齡為17～37歲，平均年齡為27.37 歲；病程為2 周～4 年。8 例患者中，亞急性起病2例，慢性起病6 例；1 例患者勞累為誘因，1 例感染為誘因，其余6 例無明顯誘因。8 例患者發(fā)病前3 個月均無疫苗接種史。

二、臨床表現(xiàn)

MOGAD 患者的臨床表現(xiàn)多樣，8 例患者中，4 例表現(xiàn)為肢體不同程度無力，3 例出現(xiàn)肢體抽搐，3 例出現(xiàn)視物模糊，復(fù)視、顏面部麻木、肢體麻木、發(fā)熱、頭痛、頭暈各1 例?；颊邚某霈F(xiàn)癥狀到確診的時間為2 周至4 年不等，首診原因包括脊髓炎、腦炎、多發(fā)性硬化、顱內(nèi)占位性病變。8 例患者臨床表型如下，腦炎3例，腦干腦炎1例，視神經(jīng)炎1例，長節(jié)段脊髓炎1例，炎性脫髓鞘假瘤2 例。

三、血清學(xué)、腦脊液檢測

8 例MOGAD 患者血清學(xué)檢測指標(biāo)僅發(fā)現(xiàn)部分輕度異常，無特異性（見表1）。腰椎穿刺術(shù)腦脊液壓力95～225 mmH2O，正常5 例（62.5%），增高3 例（37.5%）。細(xì)胞數(shù)（1～10）×106/L，正常3 例（37.5%），增高5 例（62.5%）。腦脊液糖、氯化物均在正常范圍。腦脊液蛋白297.29～2 105.11 mg/L，正常4 例（50%），異常4 例（50%）。血液MOG 抗體滴度1∶1～1∶100 不等，腦脊液1∶10～1∶100 不等，血液、腦脊液雙陽性患者6 例（75%），腦脊液MOG 抗體陰性2 例（12.5%），血液MOG 抗體陰性1 例（12.5%）。所有患者寡克隆區(qū)帶、自身免疫性腦炎抗體以及中樞神經(jīng)脫髓鞘抗體（包括抗AQP4 抗體、抗MBP 抗體、抗GFAP 抗體）均為陰性。

表1 MOGAD 患者血清學(xué)檢測結(jié)果

四、神經(jīng)電生理檢查

8 例患者中，5 例進(jìn)行了腦誘發(fā)電位檢查，包括軀體感覺誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位。結(jié)果顯示5 例患者均存在單一或多個誘發(fā)電位異常，其中，軀體感覺誘發(fā)電位異常1例，視覺誘發(fā)電位異常1例，腦干聽覺誘發(fā)電位和視覺誘發(fā)電位異常2例，軀體感覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位和視覺誘發(fā)電位異常1 例。4 例患者進(jìn)行了腦電圖檢查，結(jié)果均出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為慢波活動為主，偏側(cè)性明顯，伴尖波發(fā)放。

五、神經(jīng)影像學(xué)檢查

1.頭顱MRI 檢查：8 例患者中，7 例進(jìn)行了頭顱MRI 平掃檢查，1 例正常，6 例異常，頭顱MRI 提示顱內(nèi)受累范圍較廣，表現(xiàn)為視神經(jīng)、腦橋臂、丘腦、側(cè)腦室旁、胼胝體、額葉、頂葉、枕葉、皮層下、小腦等多部位不同程度異常信號（見圖1A～1E）。7 例患者均進(jìn)行了頭顱MRI 增強(qiáng)檢查，其中，正常5例，異常2例，為脫髓鞘假瘤樣表現(xiàn)，部分視神經(jīng)、腦膜呈斑片、不規(guī)則強(qiáng)化。

2.脊髓MRI 檢查：8 例患者中，6 例進(jìn)行了脊髓MRI 檢查，正常5例，異常1例，表現(xiàn)為頸髓內(nèi)信號欠均勻，下段頸髓、胸髓內(nèi)多發(fā)片狀異常信號（見圖1F）。

圖1 MOGAD 患者影像學(xué)資料

六、治療

8 例患者均使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，根據(jù)患者體重、病情嚴(yán)重程度選擇劑量（500～1 000 mg/d），靜脈滴注，5 d 后減至240 mg，5 d 后減至120 mg/d，再5 日后改為60 mg/d 口服，后根據(jù)病情緩慢減量至維持。有3 例患者還接受了聯(lián)合丙種球蛋白0.4 g/（kg·d）治療，連續(xù)5 日后停用；1 例患者聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺（50 mg/次，2 次/d）治療。

七、隨訪

8 例患者隨訪2 個月～3年，其中7 例患者病情穩(wěn)定，處于緩解期，無明顯反復(fù)復(fù)發(fā)，定期隨訪中。1 例患者病情復(fù)雜，規(guī)律治療仍復(fù)發(fā)，確診MOGAD后，應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺免疫抑制治療，患者病情趨于穩(wěn)定，目前已門診定期隨訪，至今3 年。患者再未出現(xiàn)發(fā)作性肢體無力抽搐、視物模糊、二便障礙等癥狀。

八、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)總計800 余篇，逐篇篩選了包括MOGAD 患者基本信息、臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)、治療、預(yù)后等項目的文獻(xiàn)，剔除不完整病例及僅為單一臨床表型的MOGAD 病例，共納入資料完整的國內(nèi)研究4項，國外研究1項，涉及病例數(shù)161 例（見表2）。綜合分析相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果提示，MOGAD 病例以青中年為主，成人發(fā)病年齡為18～67歲，男∶女=71∶90?；颊叩呐R床表型如下，63.98%的患者出現(xiàn)視神經(jīng)受累，28.57%出現(xiàn)腦部受累，30.43%出現(xiàn)脊髓受累，10.56%出現(xiàn)急性播散性腦脊髓炎，無腦干腦炎表型。影像學(xué)表現(xiàn)提示視神經(jīng)、全腦、脊髓均可受累。MOGAD 的治療以糖皮質(zhì)激素、免疫治療為主，但患者的疾病容易反復(fù)，復(fù)發(fā)率為30.00%～43.39%，復(fù)發(fā)后患者對糖皮質(zhì)激素、免疫治療仍敏感，預(yù)后良好。

表2 MOGAD 相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)[例（n）]

討論

一、MOGAD 的臨床表現(xiàn)

Cobo-Calvo 等[8]報道，MOGAD 患者1～71 歲各個年齡段均可發(fā)病，但兒童多發(fā)，而成人好發(fā)于30 歲左右，女性相較于男性更易發(fā)病。本研究報道的8 例MOGAD 患者中，以亞急性、慢性起病者多見，均為成人且青年居多，男女間的發(fā)病比例為3∶1。本研究報道的MOGAD 患者發(fā)病年齡與國內(nèi)外相仿，但性別以男性更多見，這可能與病例數(shù)偏少有關(guān)，有待今后收集更多病例以驗(yàn)證。

MOGAD 是神經(jīng)功能障礙的單相或復(fù)發(fā)過程，患者的臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的所有臨床表現(xiàn)，無特異性。MOGAD 的臨床表型廣泛，包括單側(cè)和雙側(cè)前部視神經(jīng)炎、長短橫貫性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、腦干腦炎、伴有或不伴有癲癇發(fā)作的皮質(zhì)腦炎和炎性脫髓鞘假瘤等，且不同的臨床表型可相互重疊[2]。既往文獻(xiàn)報道顯示，MOGAD 的臨床表型在很大程度上取決于患者的年齡，兒童患者以急性播散性腦脊髓炎表型更多，而青少年和成人的視脊髓表型（視神經(jīng)炎、脊髓炎和腦干腦炎）更多[9]?；仡櫸墨I(xiàn)報道的病例，國內(nèi)MOGAD 患者的臨床表型以視神經(jīng)炎、腦炎、脊髓炎最為常見，而國外患者則以視神經(jīng)炎、脊髓炎、播散性腦脊髓炎最常見。除此之外，還發(fā)現(xiàn)以自身免疫性腦炎、前庭神經(jīng)元炎、菱腦炎患者出現(xiàn)的類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥和極后區(qū)綜合征等罕見的臨床表型。本研究中8 例患者的臨床表型分別為腦炎、腦干腦炎、視神經(jīng)炎、長節(jié)段脊髓炎、炎性脫髓鞘假瘤等，其中炎性脫髓鞘假瘤是MOGAD 的罕見表型，其余表型與文獻(xiàn)報道一致。

二、MOGAD 的實(shí)驗(yàn)室檢查特征

MOGAD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是血清和或腦脊液細(xì)胞法（CBA 法）MOG 抗體陽性。但部分患者的表現(xiàn)不典型，MOG 抗體檢測結(jié)果可為陰性，而以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病規(guī)律治療后，其疾病仍反復(fù)復(fù)發(fā)。針對此類患者，反復(fù)進(jìn)行多次血液、腦脊液MOG 抗體檢測是必要的。本研究中1 例MOGAD 患者多次疾病復(fù)發(fā)，而在首次發(fā)病時其MOG 抗體檢測結(jié)果為陰性，多次復(fù)發(fā)過程中最終檢測出MOG 抗體而確診。可見，臨床醫(yī)師對于部分MOG 抗體陰性，但脫髓鞘多次復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)定期復(fù)查脫髓鞘抗體，以盡早明確診斷。文獻(xiàn)[8,10-11]報道顯示，MOGAD 患者的血清、腦脊液均可檢出MOG 抗體，腦脊液檢出率較外周血清低，MOG 抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)間隔時間均具有關(guān)聯(lián)性。另有研究[8]發(fā)現(xiàn)，MOGAD 患者更高的MOG 抗體水平及持續(xù)血清抗體陽性與更高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險及殘疾率增加有關(guān)。鑒于MOG 抗體在疾病復(fù)發(fā)時增加，而在治療后轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮裕收J(rèn)為在診斷時及整個MOGAD疾病過程中對該抗體進(jìn)行定期監(jiān)測是必要的，抗體水平降低可能表明疾病緩解。Jarius 等[13]建議，每6～12 個月對MOGAD 患者重新進(jìn)行MOG 抗體檢測可能會對治療有所幫助。亦有相關(guān)文獻(xiàn)報道顯示，部分MOGAD 患者可合并寡克隆區(qū)帶（oligoclonal band,OCB）陽性。本研究8 例患者均未合并OCB 陽性，提示MOGAD 鞘內(nèi)免疫球蛋白合成相對少見，因本研究病例例數(shù)少，需后續(xù)繼續(xù)觀察。

三、MOGAD 的影像學(xué)表現(xiàn)

復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)提示，MOGAD 的影像學(xué)表現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病重疊，中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部位均可受累，表現(xiàn)為視神經(jīng)的增粗、腫脹，部分增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)縱向強(qiáng)化。顱內(nèi)病灶分布廣泛，形態(tài)不一，無明顯界限，部分呈斑點(diǎn)、條片狀強(qiáng)化。脊髓MRI 表現(xiàn)為長或短節(jié)段性病灶，發(fā)現(xiàn)脊髓橫斷面“H”征，部分強(qiáng)化。本研究顯示，MOGAD 患者的顱內(nèi)病灶廣泛，視神經(jīng)、腦橋臂、丘腦、側(cè)腦室旁、胼胝體、額葉、頂葉、枕葉、皮層下、小腦等多部位均可累及，但大腦灰質(zhì)、皮層下U 型纖維無受累。MRI 圖像上，MOGAD 腦部病灶呈斑片狀，小病灶多見，邊界不清，如表現(xiàn)為占位樣，很少跨越中線，病灶通常為T1 低信號，T2、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高信號，增強(qiáng)掃描可見不規(guī)則強(qiáng)化或不強(qiáng)化，部分腦膜、視神經(jīng)可出現(xiàn)強(qiáng)化[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn)，幕上深部白質(zhì)、皮層或皮層下白質(zhì)是MOGAD 最常見的受累部位,腦干受累亦相對常見,超過20%的MOGAD 患者存在丘腦或基底節(jié)受累，也有部分患者存在小腦、胼胝體不同程度受累，提示MOGAD 的顱內(nèi)病變范圍較廣泛，與本研究患者的影像學(xué)表現(xiàn)一致。文獻(xiàn)研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，MOGAD 脊髓受累者出現(xiàn)長節(jié)段脊髓病變的比例較低，相應(yīng)的其病灶的整體位置偏低。另有文獻(xiàn)[18]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，脊髓受累以縱向廣泛的橫貫性脊髓炎，伴有矢狀T2 高信號髓內(nèi)脊髓線、軸向“H”脊髓征（中央脊髓灰質(zhì)T2 高信號）和脊髓圓錐受累為MOGAD 的特征性脊髓改變。而本研究僅有1 例以脊髓炎為表現(xiàn)的MOGAD 患者，其以長節(jié)段胸髓受累為主。以往的對采用影像學(xué)檢查評估MOGAD 患者治療后預(yù)后方面的研究較少，本研究8 例患者中7 例獲得隨訪，患者經(jīng)正規(guī)治療后，復(fù)查影像學(xué)檢查提示病灶范圍均較前不同程度減少，其中2 例炎性脫髓鞘假瘤患者經(jīng)積極、規(guī)范的治療后，至復(fù)診時其脫髓鞘假瘤樣病灶均已消失，提示部分患者的MOGAD 可逆。

四、MOGAD 的治療及預(yù)后

綜合文獻(xiàn)及本研究病例，MOGAD 的治療與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病類似，分為急性期治療和緩解期治療。MOGAD 患者對大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、免疫球蛋白、血漿置換等敏感，急性期應(yīng)用療效肯定，但容易反復(fù)，文獻(xiàn)顯示其復(fù)發(fā)率達(dá)30%～43.39%，且隨著隨訪時間的延長，復(fù)發(fā)率呈逐年增高趨勢，而隨著患者復(fù)發(fā)次數(shù)的增多，其致殘率也增高，故激素治療需緩慢減量，小劑量維持，防止復(fù)發(fā)。對于部分經(jīng)規(guī)范治療后仍復(fù)發(fā)的患者，重復(fù)應(yīng)用大劑量激素、免疫治療仍有效，后期可考慮免疫抑制劑聯(lián)合小劑量激素治療，效果顯著。文獻(xiàn)[19-21]報道，激素和或免疫抑制劑長期維持，可有效降低MOGAD 的復(fù)發(fā)。亦有研究[22]發(fā)現(xiàn)，MOGAD 早期傾向于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相同解剖位置復(fù)發(fā)，眼部受累最多。本研究報道的8 例患者經(jīng)長程規(guī)范治療后，7 例患者均長期緩解，僅1 例出現(xiàn)臨床癥狀的復(fù)發(fā)，伴抗體滴度變化，但無相應(yīng)的新發(fā)影像學(xué)病變出現(xiàn)，經(jīng)聯(lián)合環(huán)磷酰胺免疫抑制治療后，其病情緩解。另有研究[23]探索了將干細(xì)胞治療作為治療罕見神經(jīng)性自身免疫性疾?。ò∕OGAD）的方法，隨著對疾病認(rèn)識的不斷深入，漏診率逐漸下降，未來研究可能會有更新的藥物被逐漸應(yīng)用到臨床。

五、本研究的不足

本研究尚存在不足之處，限于MOGAD 病例罕見等客觀原因，樣本量少，上述病例僅體現(xiàn)了MOGAD 疾病的一部分特性，諸多的未知還需臨床醫(yī)師去不斷的總結(jié)和發(fā)現(xiàn)，今后本團(tuán)隊將繼續(xù)關(guān)注MOGAD 疾病的發(fā)展和變化，進(jìn)一步提高對MOGAD的認(rèn)知，為優(yōu)化診療方案提供依據(jù)。

總之，MOGAD 亞急性、慢性起病多見，年輕患者居多，臨床表現(xiàn)多樣，表型廣泛，腦脊液常規(guī)檢驗(yàn)無特異性，影像學(xué)表現(xiàn)全腦、脊髓均可受累，患者對激素、免疫治療敏感，治療效果較好，預(yù)后較好，但易復(fù)發(fā)，需定期隨訪。MOG 抗體檢測陽性是診斷MOGAD 的金標(biāo)準(zhǔn)，對疑似患者應(yīng)盡早行MOG 抗體測定，必要時可多次檢測，避免漏診。