冉俊武，王偉，藍(lán)中凱，楊立，陳翔，韋瑤

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院泌尿外科，廣西 柳州 545000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院超聲科，廣西柳州 545000；3.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院病理科，廣西 柳州 545000；4.柳州市婦幼保健院，廣西 柳州 545000）

前列腺癌（PCA）和良性前列腺增生（BPH）是與血清前列腺特異性抗原（PSA）水平升高的年齡相關(guān)性疾病。而前列腺炎和其他一些前列腺疾病也會(huì)導(dǎo)致血清PSA 水平升高。相比直腸指診（DRE）或經(jīng)直腸超聲（TURS），血清PSA 檢測(cè)能更好地預(yù)測(cè)早期前列腺癌，但目前研究認(rèn)為PSA是前列腺特異性而非前列腺腫瘤特異性的標(biāo)記物[1-2]。近年來(lái)，PSA已成為早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌最重要、應(yīng)用最廣泛的血清標(biāo)記物。當(dāng)血清PSA＞4 ng/ml時(shí)，常行前列腺穿刺活檢，有較多患者穿刺病理結(jié)果為良性病變，且后期可能會(huì)反復(fù)接受穿刺，嚴(yán)重影響患者的身體及心理健康。本研究依據(jù)2001 年由北美慢性前列腺炎協(xié)作研究網(wǎng)（CPCRN）和國(guó)際前列腺合作網(wǎng)（IPCN）制定的慢性前列腺炎組織學(xué)分類系統(tǒng)[3]，炎癥部位增加血管周圍的組織學(xué)變化，回顧性分析2018年1月至2020年2月柳州市人民醫(yī)院泌尿外科DRE正常、PSA＞4 ng/ml患者前列腺穿刺活檢標(biāo)本中前列腺組織學(xué)炎癥分級(jí)與PCA、前列腺良性疾病（BPD）患者血清PSA之間的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年1 月至2020 年2 月柳州市人民醫(yī)院泌尿外科住院或門診收治的86 例前列腺疾病患者的組織標(biāo)本，進(jìn)行組織病理學(xué)分析。收集患者的病理資料，包括年齡、DRE、TRUS、fPSA、tPSA、f/tPSA 等。其中年齡 51～88 歲，平均（68.38±8.22）歲。病理診斷：PCA 31 例作為前列腺癌組；前列腺上皮內(nèi)瘤（PIN）2例，BPH 53例，將PIN和BPH歸為前列腺良性疾病組，共55例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：既往均無(wú)前列腺癌和穿刺活檢史；因PSA異常升高（tPSA＞4 ng/ml）入院行前列腺穿刺活檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性炎癥性疾??；DRE 明確有前列腺結(jié)節(jié)；明確診斷前列腺癌患者及有前列腺穿刺活檢史；有盆腔放療史；病理切片缺失；急性感染性疾病及其他部位腫瘤的患者。

1.3 主要試劑及儀器 羅氏前列腺特異性抗原測(cè)定試劑盒（德國(guó)）；湖北康強(qiáng)TKD-BMC 石蠟包埋機(jī)（帶凍臺(tái)）購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司；尼康80I 生物顯微鏡（廣州邦弘醫(yī)療器械有限公司）；JVCTK-G1481EWBC攝像機(jī)（柳州市科拓電子有限公司）；HD-33OB生物組織學(xué)攤片烤片機(jī)（南寧鎧宏醫(yī)療器械有限公司）；Shandon ExceLsior ES 組織學(xué)脫水機(jī)（柳州裕創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司）。

1.4 前列腺組織炎癥分級(jí) 利用經(jīng)直腸超聲測(cè)定前列腺各徑線，計(jì)算前列腺總體積（TPV）＝0.52×前后徑（cm）×左右徑（cm）×上下徑（cm）。利用西門子彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)和巴德自動(dòng)活檢槍及一次性18G 穿刺針進(jìn)行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢?；顧z過(guò)程采用12 點(diǎn)系統(tǒng)活檢，分別在左、右葉前列腺行6點(diǎn)穿刺，對(duì)于存在可疑的病灶進(jìn)行加穿1～3針，穿刺獲取標(biāo)本送病理檢查。

對(duì)患者B 超引導(dǎo)下前列腺穿刺炎癥標(biāo)本，采用在由CPCRN 和IPCN 制定的慢性前列腺炎組織學(xué)學(xué)分類系統(tǒng)的基礎(chǔ)上解剖位置增加血管周圍的組織學(xué)變化，見表1，由不了解臨床資料的病理科醫(yī)師回顧性盲法閱讀炎癥切片。

表1 改良前列腺炎組織學(xué)分級(jí)表Table 1 Modified histological grading for prostatitis

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“”表示，行t檢驗(yàn)，多個(gè)變量間關(guān)系行Pearson 相關(guān)分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PSA比較 兩組血清PSA水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清PSA水平比較（ng/ml）Table 2 Comparison of serum PSA levels between the two groups(ng/ml)

2.2 兩組穿刺標(biāo)本組織學(xué)各解剖位置與PSA、前列腺體積（PV）、年齡的關(guān)系 BPD 患者中，血清總PSA 水平與前列腺體積及年齡無(wú)相關(guān)性?；颊叽┐虡?biāo)本組織學(xué)分析，BPD 患者腺體、腺體周圍和間質(zhì)炎癥情況與血清PSA 無(wú)顯著相關(guān)性，即對(duì)血清PSA 水平無(wú)明顯影響。血管周圍炎癥則會(huì)使PSA水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BPD患者中，腺體、腺體周圍、間質(zhì)和血管周圍炎癥情況與前列腺體積間無(wú)顯著相關(guān)性。腺體、腺體周圍、間質(zhì)和血管周圍炎癥情況與年齡間無(wú)顯著相關(guān)性。另外，2 例前列腺上皮內(nèi)瘤變的患者中，1 例為高級(jí)別，血清 PSA 為 13.5 ng/ml，另 1 例為低級(jí)別，血清PSA 為8.3 ng/ml。PCA患者中，血清PSA水平與體積、年齡間無(wú)顯著相關(guān)性。腺體、腺體周圍、間質(zhì)和血管周圍炎癥情況與患者血清PSA水平、前列腺體積、年齡間均無(wú)顯著相關(guān)性，見表3。

表3 兩組穿刺標(biāo)本組織學(xué)各解剖位置與PSA、PV、年齡的關(guān)系Table 3 Relations between each anatomical position of puncture specimens and PSA,PV and age in two groups

3 討論

患者血清PSA 水平＞4 ng/ml且DRE 正常的患者類別為非同質(zhì)的，包括BPD患者和PCA患者?，F(xiàn)階段，無(wú)有效的標(biāo)志物用來(lái)區(qū)分BPD和PCA。臨床工作中，很多患者并沒有前列腺癌，但是由于血清PSA升高而行前列腺穿刺活檢，如果能在穿刺前辨別這些因素，能避免不必要的活檢或再活檢，減輕患者的痛苦。目前關(guān)于慢性前列腺炎癥對(duì)PSA 影響的研究較多，但研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。

血清PSA 升高與衰老和PV 有關(guān)，除了年齡和前列腺體積，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)也可能是PSA升高的另外的一個(gè)重要因素。在血清PSA 水平升高的患者中，炎癥可能占比較高[4]。組織炎性浸潤(rùn)為前列腺標(biāo)本中普遍存在的組織病理學(xué)現(xiàn)象，早在1992 年，Blumenfeld 等[5]報(bào)道，組織病理檢查中發(fā)現(xiàn)前列腺炎存在95%經(jīng)尿道前列腺切除標(biāo)本，44%前列腺穿刺活檢標(biāo)本和100%前列腺摘除標(biāo)本中，還提出了前列腺炎在前列腺內(nèi)斑塊狀出現(xiàn)，很好地解釋了活檢標(biāo)本中發(fā)生率較低的原因，即活檢標(biāo)本較小。另外Meng等[6]報(bào)道，所有經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)的標(biāo)本均有組織學(xué)炎癥。

各研究者試圖證明前列腺炎與血清PSA 升高的相關(guān)性。Meert等[7]研究認(rèn)為，血清PSA水平的升高與腺體炎癥浸潤(rùn)有關(guān)。Umbehr 等[8]研究中證明了PSA 升高與前列腺活檢組織炎癥之間的關(guān)系。但未提及何種組織學(xué)特征的前列腺炎是血清PSA水平升高的最主要原因。本研究中，前列腺穿刺標(biāo)本組織學(xué)解剖位置中腺體、腺體周圍、間質(zhì)的感染或炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)血清PSA水平無(wú)影響，但是血管周周圍的感染或炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)使血清總PSA 水平升高（P＜0.05），且隨著炎癥分級(jí)的增加，PSA 水平也相應(yīng)升高。假設(shè)當(dāng)炎癥較輕（1 級(jí)）時(shí)，前列腺上皮保持其完整性。隨著腺體炎癥的組織學(xué)侵襲性分級(jí)增加（如2級(jí)、3級(jí)），受影響區(qū)域血管上皮細(xì)胞可能受損，血管的通透性增加，即PSA 擴(kuò)散到血液循環(huán)的天然解剖和生理屏障被感染破壞，儲(chǔ)存在血管周圍上皮細(xì)胞中的PSA 釋放且容易進(jìn)入血液循環(huán)中，導(dǎo)致血清PSA異常升高。Irani等[9]曾提出，上皮細(xì)胞分裂加上炎癥誘導(dǎo)的血管通透性使血清PSA漏入循環(huán)。Gümüs等[10]研究發(fā)現(xiàn)炎癥侵犯血管周圍與PSA升高有關(guān)，本研究的結(jié)果與上述研究結(jié)論相符。

炎癥是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要原因之一，慢性炎癥在各種類型惡性腫瘤的病因和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括肝細(xì)胞癌、胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌及前列腺癌[11]。許多臨床研究已經(jīng)調(diào)查了前列腺炎和PCA間的關(guān)系，但未達(dá)成普遍一致的意見。Perletti和他的同事匯集了關(guān)于前列腺炎和PCA 之間關(guān)系的最新系統(tǒng)綜述和Meta分析，臨床慢性前列腺炎病史的患者PCA的發(fā)病率顯著增加，證實(shí)了臨床前列腺炎與PCA 之間的相關(guān)性[12]。高血清PSA 水平在活檢中與腫瘤相關(guān)，但本研究中，血清PSA水平與體積、年齡無(wú)顯著相關(guān)性，腺體、腺體周圍、間質(zhì)和血管周圍炎癥情況與患者血清PSA 水平、前列腺體積、年齡均無(wú)顯著相關(guān)性，分析原因?yàn)?，PCA 腫瘤細(xì)胞釋放的PSA明顯強(qiáng)于炎癥所導(dǎo)致的PSA升高，即炎癥在PCA 患者中對(duì)血清PSA 的影響較腫瘤細(xì)胞本身的影響微乎其微。

PIN是前列腺腺泡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞的異常腫瘤性、癌前性生長(zhǎng)，被認(rèn)為是前列腺癌的癌前病變[13-14]。PIN 的形成也被認(rèn)為是前列腺癌發(fā)展和腫瘤形成的必要步驟。隨著前列腺腺泡和導(dǎo)管周圍的上皮細(xì)胞發(fā)生異常，從低級(jí)PIN 向高級(jí)PIN 的轉(zhuǎn)變更加明顯，在高級(jí)前PIN 中，細(xì)胞呈現(xiàn)新的特征。此外，高級(jí)PIN 可為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖提供合適的環(huán)境[13，15]。本研究中 1 例高級(jí)別 PIN 患者，在半年后再次活檢確診前列腺癌，與上述研究結(jié)論相符。而另1 例低級(jí)別PIN 定期復(fù)查中，其PSA 變化不明顯，DRE 及影像學(xué)未見異常，未行再次穿刺，但需高度警惕，因?yàn)镻IN 被認(rèn)為是前列腺癌的癌前病變。

目前本研究有一些局限性。首先，前列腺增生主要發(fā)生在前列腺的移行帶，這也是經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)中要切除的主要區(qū)域，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)切除組織較前列腺穿刺標(biāo)本在研究前列腺增生的組織學(xué)炎癥可能更具有優(yōu)勢(shì)，已發(fā)表的文獻(xiàn)使用類似的方法即前列腺電切組織分析前列腺增生組織的炎癥情況[16]。而前列腺癌主要發(fā)生在前列腺的外周帶，因此，不能忽視前列腺穿刺標(biāo)本的局限性，即取樣方法不能準(zhǔn)確定位前列腺移行帶或外周帶的炎癥情況。其次，本研究主要研究了炎性浸潤(rùn)解剖學(xué)位置與血清PSA 指標(biāo)的關(guān)系，且因患者數(shù)量有限，暫且將PIN 歸類為BPD 內(nèi)，作為單中心回顧性研究，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步增加樣本量，或進(jìn)行多中心研究，或單獨(dú)將PIN 歸為一類，并分析多項(xiàng)指標(biāo)，以更好地描述前列腺增組織中炎癥細(xì)胞的情況，更好地分析其與前列腺增生、前列腺癌的關(guān)系。以幫助區(qū)分前列腺特異性抗原升高的原因，從而消除不必要的活檢。積極監(jiān)測(cè)的男性可能存在血清PSA“假升高”情況，如果PSA 的增加是由于炎癥引起，而不是癌癥狀態(tài)的改變，可避免不必要的后續(xù)活檢或治療。

綜上所述，對(duì)前列腺穿刺標(biāo)本前列腺組織的組織結(jié)構(gòu)中不同位置炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，血管周圍的組織學(xué)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是影響前列腺增生患者血清PSA 水平的重要因素。提示可在今后的臨床工作中，穿刺標(biāo)本病理陰性的患者病理報(bào)告中，可增加描述出炎癥細(xì)胞的解剖位置（腺體、腺體周圍、間質(zhì)和血管周圍），根據(jù)組織學(xué)的結(jié)果確定隨訪時(shí)間和再活檢時(shí)間。另外，PIN 患者必須密切隨訪，必要時(shí)再次活檢。本研究支持血管周圍的組織學(xué)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致血清PSA異常升高的假設(shè)，為在篩查和主動(dòng)監(jiān)測(cè)中改善這種生物標(biāo)志物提供了機(jī)會(huì)。