劉瓊，胡佳桂

（景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 景德鎮(zhèn) 333000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）主要特征為慢性無排卵，甚至引起不孕[1]。臨床上常用克羅米芬對(duì)該病患者進(jìn)行促排卵治療，具有較好的治療效果，但部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，從而影響促排卵率和妊娠率，故臨床需尋求更為有效的治療方案[2]。來曲唑通過阻礙芳香化酶合成，可使雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，改善性激素水平，但長期使用該藥物，患者易出現(xiàn)胃腸不適、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛等不良反應(yīng)[3]。而二甲雙胍對(duì)機(jī)體形成肝糖原起到抑制作用，可增加卵巢鄰近組織對(duì)胰島素的敏感程度，改善患者胰島素含量[4]?；诖?，本研究旨在探究二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療耐克羅米芬多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕癥的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2016 年 6 月至 2020 年 6 月本院收治的60例耐克羅米芬PCOS不孕癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30例。對(duì)照組年齡22～36 歲，平均年齡（27.53±2.12）歲；病程1～6 年，平均病程（3.32±1.15）年；原發(fā)性不孕18 例，繼發(fā)性不孕12 例。觀察組年齡21～38 歲，平均年齡（27.93±2.34）歲；病程1～5 年，平均病程（3.05±1.21）年；原發(fā)性不孕19 例，繼發(fā)性不孕11 例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《多囊卵巢綜合征診治標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》[5]中關(guān)于PCOS不孕癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有正常性生活，未避孕；子宮輸卵管造影顯示子宮形態(tài)為正常狀態(tài)；經(jīng)B超檢測未出現(xiàn)子宮肌瘤；心肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：生殖泌尿系存在傳染性疾??；伴有軀體或精神方面疾患；存在生殖器畸形、輸卵管等不孕因素；對(duì)本研究所用藥物過敏或存在過敏史；治療依從性差。

1.3 方法 治療前，當(dāng)患者出現(xiàn)激素異常時(shí)口服醋酸環(huán)丙孕酮（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：150612、180712、190623，規(guī)格：10 mg）治療，每次10 mg，每天1次。

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組給予來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：151025、180519、190911，規(guī)格：2.5 mg）治療，于患者月經(jīng)第3天開始口服，每次5 mg，每天1次，治療21 d。

1.3.2 觀察組 觀察組給予來曲唑+二甲雙胍治療，來曲唑用法同對(duì)照組。二甲雙胍（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：150713、180321、190627，規(guī)格：15 mg/500 mg），于患者月經(jīng)當(dāng)天開始使用，初始劑量每天500 g，每天1次，晚飯后口服，后每周增加500 mg，最大劑量每天不能超過2 000 mg，治療21 d。兩組均治療2個(gè)月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療2 個(gè)月經(jīng)周期后，在早晨患者未進(jìn)食時(shí)抽取靜脈血，離心后，取血清待檢。①性激素水平：利用化學(xué)發(fā)光法測定卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）水平。②排卵妊娠情況：治療期間，利用B超對(duì)排卵情況進(jìn)行監(jiān)測，且排卵后14 d 檢測血液，判斷宮內(nèi)妊娠是否成功。比較兩組排卵、妊娠情況[妊娠、排卵、周期取消及卵巢過度刺激綜合征（OHSS）]。③胰島素抵抗：利用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測瘦素（LEP）、脂聯(lián)素（APN）水平，利用化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS）水平，利用血糖儀檢測空腹血糖（FPG）水平。④不良反應(yīng)發(fā)生率：治療期間，記錄兩組出現(xiàn)胃腸不適、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者以“”表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組 FSH、E2、LH 水平比較 治療前，兩組FSH、E2、LH 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療2 個(gè)月經(jīng)周期后，兩組FSH、E2、LH 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組FSH、E2、LH水平比較（）Table 1 Comparison of FSH,E2 and LH levels between the two groups()

表1 兩組FSH、E2、LH水平比較（）Table 1 Comparison of FSH,E2 and LH levels between the two groups()

注：FSH，卵泡刺激素；E2，雌二醇；LH，黃體生成素。與本組治療前比較，aP＜0.05

LH（U/L）16.34±3.86 16.89±3.56 0.574 0.568 9.23±2.53a 6.57±1.87a 4.631 0.000時(shí)間治療前E2治療2個(gè)月經(jīng)周期后組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值FSH（U/L）5.82±1.30 5.86±1.21 0.123 0.902 4.12±0.98a 2.94±0.78a 5.160 0.000（pmol/L）123.23±10.43 123.86±11.06 0.227 0.821 118.23±9.56a 112.31±9.15a 2.450 0.017

2.2 兩組排卵妊娠情況比較 觀察組排卵率和妊娠率均高于對(duì)照組，OHSS發(fā)生率和周期取消率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組排卵妊娠情況比較[n（%）]Table 2 Comparison of ovulation and pregnancy between the two groups[n(%)]

2.3 兩組LEP、APN、FINS、FPG 水平比較 治療前，兩組LEP、APN、FINS、FPG 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組LEP、FINS、FPG 水平均低于治療前，APN 高于治療前，且觀察組LEP、FINS、FPG 水平低于對(duì)照組，APN 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組LEP、APN、FINS、FPG水平比較（）Table 3 Comparison of LEP,APN,FINS and FPG levels between the two groups()

表3 兩組LEP、APN、FINS、FPG水平比較（）Table 3 Comparison of LEP,APN,FINS and FPG levels between the two groups()

注：LEP，瘦素；APN，脂聯(lián)素；FINS，空腹胰島素；FPG，空腹血糖。與本組治療前比較，aP＜0.05

FPG LEPAPNFINS（mmol/L）5.89±0.62 5.83±0.59 0.384 0.702 5.37±0.41a 5.02±0.26a 3.949 0.000時(shí)間治療前治療后組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值（U/ml）10.12±0.65 10.22±0.86 0.508 0.613 8.76±0.57a 6.35±0.64a 15.402 0.000（nmol/L）4.56±0.13 4.61±0.12 1.548 0.127 5.68±0.51a 8.73±0.26a 29.183 0.000（U/L）8.43±0.53 8.64±0.58 1.464 0.149 7.27±0.11a 5.34±0.25a 38.703 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組出現(xiàn)胃腸不適1例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（3/30）；觀察組出現(xiàn)胃腸不適1例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（5/30）；組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.144，P=0.704）。

3 討論

PCOS 在育齡期女性中具有較高發(fā)病率，當(dāng)患者體內(nèi)出現(xiàn)高雄激素時(shí)，易引起卵泡難發(fā)育、難成熟情況，會(huì)在一定程度上鎖閉患者卵泡，從而導(dǎo)致多囊性卵巢情況的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病、糖尿病等，危害患者身心健康[6-7]。同時(shí)，臨床顯示，卵泡的正常發(fā)育容易受到胰島素抵抗的影響，該抵抗會(huì)推動(dòng)卵泡顆粒細(xì)胞向分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變，阻礙顆粒細(xì)胞生殖，限制正常排卵，故對(duì)PCOS 不孕患者進(jìn)行治療，需改善患者體內(nèi)胰島素抵抗，以促進(jìn)卵巢正常排卵[8]。近年來，臨床常用克羅米芬對(duì)該病進(jìn)行治療，效果較好，但對(duì)于肥胖、耐克羅米芬的PCOS 患者效果不佳，故探尋更佳的治療措施尤為重要。

FSH 是從垂體前葉嗜堿性細(xì)胞中分泌出來的一種激素，對(duì)卵泡成熟起到促進(jìn)作用，且人卵泡刺激素可推動(dòng)卵泡顆粒層細(xì)胞增殖，生長及分化，可推動(dòng)卵巢增長[9]。而LH可對(duì)成熟卵胞起作用，促進(jìn)排卵并加快黃體形成，且可加快黃體、間質(zhì)細(xì)胞等生成動(dòng)情素的速度[10]。本研究結(jié)果表明，治療2 個(gè)月經(jīng)周期后，觀察組FSH、E2、LH 水平均低于對(duì)照組；觀察組排卵率和妊娠率均高于對(duì)照組，OHSS發(fā)生率和周期取消率均低于對(duì)照組（P＜0.05），說明二甲雙胍聯(lián)合來曲唑能改善耐克羅米芬PCOS不孕癥患者性激素水平、排卵妊娠情況。分析原因?yàn)椋瑏砬蛲ㄟ^與雌激素競爭受體，對(duì)雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔镁哂幸种菩Ч?，可阻礙FSH和LH釋放，進(jìn)而能有效改善性激素水平[11]。同時(shí)，來曲唑通過阻礙芳香化酶合成，對(duì)雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素起到限制效果，可降低中樞雌激素水平，且減輕下丘腦/垂體的負(fù)反饋抑制，促進(jìn)促性腺激素分泌和優(yōu)勢卵泡的形成，加快排卵速度，且對(duì)卵泡生長發(fā)育起到促進(jìn)作用，提高妊娠率。但長期使用該藥物，患者易發(fā)生胃腸不適、頭痛等不良反應(yīng)。而二甲雙胍可促進(jìn)肌肉等外組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，可改善糖代謝，減少雄激素合成，且該藥可促進(jìn)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸功能恢復(fù)正常，減少卵巢排卵因素，從而進(jìn)一步改善患者性激素水平及排卵妊娠情況。同時(shí)，二甲雙胍是B 類藥，在餐后服用對(duì)胃腸等刺激較少，且安全性較高。

APN 屬于一種含胰島素增敏效果的脂肪細(xì)胞因子，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎作用效果較好，通過與受體相互作用，可激活活化蛋白激酶（AMPK）活性，提高葡萄糖利用率，并提升胰島素敏感性。本研究結(jié)果表明，治療2 個(gè)月經(jīng)周期后，觀察組LEP、FINS、FPG 水平均低于對(duì)照組，APN 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），說明二甲雙胍聯(lián)合來曲唑能改善耐克羅米芬PCOS 不孕癥患者胰島素抵抗。分析原因?yàn)?，二甲雙胍對(duì)機(jī)體生成肝糖原具有阻礙作用，可阻礙胰島素分泌，使血液中胰島素水平得到改善，且該藥對(duì)腸道吸收葡萄糖起到抑制作用，對(duì)糖發(fā)生無氧分解具有促進(jìn)作用，改善葡萄糖生物利用效果，降低LEP 濃度，進(jìn)而減少LEP 對(duì)肝葡萄糖氧化的抑制作用，從而改善患者胰島素抵抗。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合來曲唑能改善耐克羅米芬PCOS不孕癥患者性激素水平、排卵妊娠情況和胰島素抵抗，且具有一定安全性，值得臨床推廣使用。