賀世豪，李 瑾

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 太原 030000)

對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是指在血管造影術(shù)或其他醫(yī)學(xué)過程(如泌尿造影術(shù))中使用碘化對(duì)比劑后觀察到的可逆性急性腎損傷[1]。近年來，CIN的發(fā)生率隨著對(duì)比劑的臨床使用增多而明顯升高[2]。CIN的發(fā)生使患者住院周期延長，相關(guān)費(fèi)用增多，且增加致死率和致殘率。目前，CIN尚無有效的治療方案，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和有效的預(yù)防策略是減少CIN發(fā)生及不良預(yù)后的關(guān)鍵所在?；诖?，本文就CIN的致病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CIN定義

CIN的定義目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。比較常用的是2011年歐洲泌尿生殖影像協(xié)會(huì)對(duì)CIN的定義，即使用對(duì)比劑后3 d內(nèi)血肌酐水平相對(duì)于基線水平升高超過25%或44.2 μmol·L-1，且排除其他明確的病因?qū)е碌哪I損傷[3]。血肌酐存在反映腎小球?yàn)V過率的快速偏移問題，以血肌酐水平作為診斷急性腎損傷的有效標(biāo)志物對(duì)CIN的診斷受到質(zhì)疑。目前，腎臟生物標(biāo)志物正在廣泛研究，例如尿腎損傷分子-1、胱抑素C和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，以期能夠準(zhǔn)確反映急性腎損傷[4]。然而，這些腎臟生物標(biāo)志物目前仍處于臨床研究階段。

2 CIN發(fā)病機(jī)制

CIN發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜，常為多種機(jī)制共同作用誘導(dǎo)CIN發(fā)生，具體機(jī)制目前仍未闡明。有研究認(rèn)為，CIN主要與對(duì)比劑所致細(xì)胞毒性、腎內(nèi)血管收縮以及活性氧的產(chǎn)生相關(guān)[5]。

2.1 對(duì)比劑的直接細(xì)胞毒性對(duì)比劑是一種三碘苯衍生物。由于光解作用，碘可從對(duì)比劑中釋放出來，即使非常少的劑量也可能具有細(xì)胞毒性[6]。所有類型的碘對(duì)人體細(xì)胞均存在直接毒性作用，特別是對(duì)腎小管上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞；掃描電子顯微鏡可以看到這種損傷：細(xì)胞收縮、細(xì)胞核突出、內(nèi)皮層開窗、細(xì)胞膜上微絨毛的形成(“起泡”)和細(xì)胞凋亡。目前，具體損傷機(jī)制尚未明確，已經(jīng)提出的可能機(jī)制有：對(duì)比劑可通過激活caspase-3、caspase-9和B淋巴細(xì)胞瘤(B-cell lymphoma，Bcl)-2直接參與細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路[7]，并通過引起膜蛋白的再分布、DNA斷裂、細(xì)胞間連接的破壞、細(xì)胞增殖減少和鈣調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致線粒體功能障礙[8]。

2.2 對(duì)比劑的縮血管作用對(duì)比劑進(jìn)入人體后，腎血管經(jīng)歷短暫的血管擴(kuò)張階段后，對(duì)比劑會(huì)誘導(dǎo)由內(nèi)皮素、腺苷介導(dǎo)的強(qiáng)烈收縮腎臟血管作用，同時(shí)抑制一氧化氮介導(dǎo)的舒張血管作用[9]。平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣水平的變化與腺苷的濃度有關(guān)，腺苷會(huì)導(dǎo)致腎臟中的血管收縮時(shí)間延長[10]。由于向腎臟髓質(zhì)供血的外髓直血管降支(descending vasa recta，DVR)距離很遠(yuǎn)，且動(dòng)靜脈分流擴(kuò)散，導(dǎo)致低氧分壓，因此，使髓質(zhì)處于低氧供狀態(tài)。使用對(duì)比劑后流向髓質(zhì)的血流減少了40%，氧氣輸送量減少了60%，進(jìn)一步加重腎小管細(xì)胞損傷[10-11]。有研究表明，對(duì)比劑會(huì)影響紅細(xì)胞的細(xì)胞膜骨架，這可導(dǎo)致微循環(huán)障礙(尤其是對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病患者)，加重組織缺氧[12]。

2.3 活性氧的產(chǎn)生大量研究表明，無論是直接還是間接作用，對(duì)比劑的使用都會(huì)增強(qiáng)腎臟活性氧(reactive oxygen,ROS)的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，細(xì)胞凋亡和壞死，特別是在腎髓質(zhì)厚升支(thick ascending limb of renal medulla，mTAL)內(nèi)和外髓質(zhì)的近端腎小管段中[13-15]。ROS主要產(chǎn)生于mTAL。對(duì)比劑進(jìn)入人體后，ROS代謝物(丙二醛和F2異前列腺素)生成增加，且在造影劑使用后立即發(fā)生，這些代謝物是脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物，可進(jìn)一步使ROS產(chǎn)生增加。對(duì)比劑給藥后產(chǎn)生超氧陰離子，通過與一氧化氮的化學(xué)相互作用導(dǎo)致過氧亞硝酸鹽的形成，然后使一氧化氮依賴的血管舒張功能失效，加重腎血流減少；而活性氧和氧化應(yīng)激破壞的內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素觸發(fā)的神經(jīng)體液機(jī)制也將導(dǎo)致血管收縮。ZHAO等[16]研究表明，重組人斯鈣素-1(stanniocalcin-1，STC-1)可通過線粒體質(zhì)量控制，抑制對(duì)比劑誘導(dǎo)的線粒體損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。Nrf2作為STC-1的分子靶點(diǎn)，可通過相關(guān)信號(hào)通路的激活發(fā)揮保護(hù)腎臟作用。

2.4 對(duì)比劑的滲透壓對(duì)比劑可被腎小球?yàn)V過并隨尿液排出，對(duì)比劑所致高滲透壓會(huì)引起滲透性利尿，導(dǎo)致Henle袢上段的鈉重吸收增加，腎小管氧耗增加，髓質(zhì)缺氧和上皮腎小管損傷進(jìn)一步加重，降低腎小球?yàn)V過率[17]。MCCULLOUGH等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比劑產(chǎn)生的高滲環(huán)境在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。所有碘化對(duì)比劑都是滲透性利尿劑，較高滲透壓的對(duì)比劑會(huì)引起更大的利尿作用。因此，當(dāng)給予對(duì)比劑時(shí)，患者可因滲透性利尿?qū)е旅撍I血流減少，腎濾過減少。這也可能有助于解釋預(yù)防性水合作用對(duì) CIN 的有益作用。但也有研究表明，高滲對(duì)比劑的不良影響可能依賴于其電荷而不是高滲透壓[19]。

2.5 對(duì)比劑的黏度等滲對(duì)比劑較低滲對(duì)比劑黏度更高，腎小管液體的高黏度會(huì)導(dǎo)致各種腎內(nèi)功能紊亂：首先，腎小管液體黏度的增加會(huì)以相同的程度增加血管阻力，從而增加腎小管壓力，阻礙腎小球?yàn)V過；其次，血管阻力的增加顯著減慢了腎小管血液流動(dòng)，對(duì)比劑與腎小管上皮細(xì)胞的接觸時(shí)間延長，腎小管損傷更大；最后，腎小管壓力的增加會(huì)擴(kuò)張腎小管，并且由于腎被膜相當(dāng)堅(jiān)韌，腎間質(zhì)壓力會(huì)增加，這將壓迫腎血管，其中包括狹窄的DVR，血管阻力增加進(jìn)而導(dǎo)致髓質(zhì)血流量的減少。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，等滲非離子對(duì)比劑黏度較高，與腎小管細(xì)胞的接觸時(shí)間相對(duì)較長，更有可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷[20]。等滲與低滲離子型對(duì)比劑哪種效果更優(yōu)，值得進(jìn)一步探究。

綜上所述，CIN的發(fā)生與對(duì)比劑所致腎血管收縮、ROS的生成及碘劑的直接毒性作用密切相關(guān)。

3 CIN危險(xiǎn)因素

由于既往研究大多采用高滲對(duì)比劑，或主要研究方向是心血管造影，而目前臨床大多采用低滲或等滲對(duì)比劑靜脈注射，因此，CIN的發(fā)生率實(shí)際上被高估了[21]。但不可否認(rèn)的是在高?；颊咧蠧IN的發(fā)生率不容小覷。因此，在早期階段識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的CIN患者，以實(shí)施預(yù)防策略，降低CIN的發(fā)生率非常重要。慢性腎功能不全、糖尿病是CIN發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，此外，高滲對(duì)比劑、對(duì)比劑用量較大、高齡、腎毒性藥物的使用、低血壓、血容量不足、女性、充血性心力衰竭、肝硬化、動(dòng)脈粥樣硬化和貧血等均會(huì)增加CIN的發(fā)生率。在接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(coronary angiography，CAG)的患者中，CIN的發(fā)生率為 2%～25%[22-23]。接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者CIN總體發(fā)生率達(dá)13.3%，其與高血壓、糖尿病、既往心肌梗死病史、年齡、左前降支受損、Killip 分級(jí)≥2及左心室射血分?jǐn)?shù)降低密切相關(guān)[24]。有研究表明，肥胖及低密度脂蛋白膽固醇、術(shù)前血糖水平較高也可能是CIN的危險(xiǎn)因素[25-27]。

4 CIN預(yù)防措施

目前，尚無改善既定CIN結(jié)局的治療措施，因此早期診斷和預(yù)防成為關(guān)鍵。盡量減少對(duì)比劑的用量并提供足夠的水合作用是有效預(yù)防的基石。

4.1 識(shí)別高?；颊逤IN在原有腎功能正常的患者中并不常見。實(shí)際上，CIN在腎功能不全的患者中更常見，特別是糖尿病腎病患者[28]。在臨床診療過程中，需依危險(xiǎn)因素分層，制定個(gè)體化的預(yù)防措施，做好充足的術(shù)前準(zhǔn)備，盡可能減少CIN的發(fā)生。目前，除依據(jù)血肌酐升高來評(píng)估腎臟功能外，胱抑素C因半衰期短，與肌酐相比能夠更早地顯示出血清中水平變化而被認(rèn)為是一個(gè)更好地反映腎功能變化的指標(biāo)。胱抑素C是一種內(nèi)源性低分子量蛋白酶抑制劑，很容易通過腎小球膜濾過，既不被分泌也不被腎單位重吸收，性質(zhì)較為穩(wěn)定。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白也可作為CIN的早期診斷指標(biāo)[29]。

4.2 對(duì)比劑滲透壓及用量高滲離子型對(duì)比劑因其較強(qiáng)的腎損害已被淘汰。目前，臨床中常用的是低滲或等滲非離子型對(duì)比劑。DU等[30]納入了9 431 例接受PCI術(shù)的患者為研究對(duì)象，結(jié)果表明，與使用低滲對(duì)比劑的患者相比，使用等滲對(duì)比劑能顯著降低PCI患者術(shù)后CIN的發(fā)生率。但也有研究顯示，等滲對(duì)比劑盡管滲透壓更低，但黏度更高，而目前由于水化治療的普遍開展，稍高滲透壓的對(duì)比劑所致CIN發(fā)生率已經(jīng)明顯降低，故等滲對(duì)比劑因其較高的黏度可能會(huì)增加CIN的發(fā)病率[31]。

對(duì)比劑用量降低將很大程度減少CIN的發(fā)生?！吨腥A放射學(xué)雜志》關(guān)于碘對(duì)比劑使用指南(第2版)推薦，如果有必要進(jìn)行重復(fù)造影，建議2次時(shí)間間隔大于14 d[32]。對(duì)比劑不存在任何“安全”劑量，即使是非常有限的對(duì)比劑劑量也可能在高?；颊咧幸餋IN。在所有患者中，應(yīng)使用解決臨床診斷問題所需最小量的對(duì)比劑。

4.3 對(duì)比劑的給藥途徑同等劑量的對(duì)比劑通過各級(jí)動(dòng)脈及靜脈進(jìn)入人體，在腎臟中分布濃度不同，對(duì)腎臟的損傷也不同。WANG等[33]研究表明，對(duì)于注射碘克沙醇(1.0 g·kg-1)的兔模型，經(jīng)腎動(dòng)脈注射較相同劑量的經(jīng)股動(dòng)脈或耳靜脈注射所致的腎損傷更為顯著。歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)更新的指南中明確了靜脈對(duì)比劑給藥的CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于動(dòng)脈給藥(相似劑量)[34]。臨床實(shí)踐證明，通過橈動(dòng)脈進(jìn)行PCI術(shù)的大出血率較通過腹動(dòng)脈低[35]，大出血會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，進(jìn)而影響腎灌注，導(dǎo)致腎功能受損。一項(xiàng)薈萃分析表明，與股動(dòng)脈入路相比，經(jīng)橈動(dòng)脈入路行PCI患者的CIN發(fā)生率更低，尤其是對(duì)于ST段抬高型心肌梗死患者中更為明顯[36]。

4.4 水化治療腎細(xì)胞中對(duì)比劑的濃度和持續(xù)時(shí)間是影響CIN發(fā)生的重要影響因素。有研究發(fā)現(xiàn)，二肽酶-1可促進(jìn)腎小管重吸收對(duì)比劑，抑制二肽酶-1的分泌可能成為預(yù)防和治療 CIN 的新策略[37]。在機(jī)體水合狀態(tài)下，對(duì)比劑排泄快，而在脫水狀態(tài)下，對(duì)比劑的吸收會(huì)增強(qiáng)，這解釋了對(duì)有CIN風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行水化治療的有效性[37]。水化治療能夠預(yù)防CIN的發(fā)生，原因主要在于：水化治療可糾正患者亞臨床脫水狀態(tài)；抑制管-球反饋，擴(kuò)張腎小管；促進(jìn)對(duì)比劑排出；緩解腎小管堵塞。但關(guān)于水化治療中補(bǔ)液給藥的最佳體積和方案尚未達(dá)成共識(shí)。

有研究證實(shí)，靜脈給藥水化治療CIN優(yōu)于口服[38-40]。但也有研究表明，靜脈和口服2種水化方式在冠狀動(dòng)脈性心臟病合并心功能不全患者中均可有效預(yù)防CIN的發(fā)生，且無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但對(duì)于心功能Ⅲ級(jí)患者口服給藥水化治療更為安全[41]。

既往有研究表明，等滲生理鹽水較半等滲液體水化治療在預(yù)防CIN方面效果更優(yōu)[42]。但錢惠東等[43]研究表明，對(duì)于心功能不全行冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者，半滲與等滲鹽水2種水化方式預(yù)防CIN發(fā)生的效果相當(dāng)。碳酸氫鈉可通過堿化腎小管液、減少自由基的產(chǎn)生減輕腎臟損害。但ZAPATA-CHICA等[44]研究發(fā)現(xiàn)，碳酸氫鈉與氯化鈉對(duì)存在CIN危險(xiǎn)因素患者的水化治療效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)大型且有足夠效力的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，與質(zhì)量分?jǐn)?shù) 0.9%氯化鈉相比，碳酸氫鈉水化治療并未減少接受血管造影術(shù)患者的腎臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[45]。

4.5 停用腎毒性藥物對(duì)存在CIN風(fēng)險(xiǎn)的患者，需要對(duì)所用藥物進(jìn)行審查，并在臨床上適當(dāng)?shù)赝Ｓ每赡芫哂心I毒性的藥物，包括兩性霉素B、順鉑、抗排斥藥物、非甾體抗炎冠狀動(dòng)脈造影藥物、抗生素等，尤其是，氨基糖苷類抗生素為首要的腎毒性藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑也有可能會(huì)增加CIN的發(fā)生。研究顯示，接受 CAG或PCI治療的11 447 例患者中，服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑的患者比未服用藥物者更有可能出現(xiàn)對(duì)比劑誘發(fā)的急性腎損傷(優(yōu)勢比1.43，95%置信區(qū)間：1.06～1.94)[46]。

二甲雙胍通常以原型經(jīng)腎臟排泄，沒有直接的腎毒性，但是，當(dāng)使用對(duì)比劑后腎血管內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管受到損傷，二甲雙胍排泄減慢，導(dǎo)致二甲雙胍蓄積而造成乳酸酸中毒。荷蘭相關(guān)指南中指出[47]，如果腎小球?yàn)V過率<60 mL·min-1·1.73 m-2，則從對(duì)比劑注射當(dāng)日起停止使用二甲雙胍;如果腎小球?yàn)V過率無明顯惡化，建議在對(duì)比劑輸注2 d后重新開始使用二甲雙胍。對(duì)于腎功能不全的患者，建議在患者接受靜脈注射對(duì)比劑時(shí)停止使用二甲雙胍。

4.6 中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)于CIN的防治，目前仍以西醫(yī)為主，中醫(yī)療法仍處于探索階段。研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸溶液、尼可地爾、前列地爾、還原性谷胱甘肽、強(qiáng)化阿托伐他汀、維生素C等均可預(yù)防CIN的發(fā)生。一項(xiàng)多中心研究結(jié)果表明，N-乙酰半胱氨酸溶液在降低CIN的發(fā)生率、病死率方面缺乏療效[48]。但另一項(xiàng)薈萃研究表明，在接受對(duì)比劑給藥的患者中，N-乙酰半胱氨酸溶液給藥可顯著降低血清肌酐水平[49]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可以通過減少ROS的生成、激活心血管ATP敏感性鉀通道，減少慢性腎病患者的氧化應(yīng)激，從而改善腎臟損傷。FAN等[50]研究發(fā)現(xiàn)，在接受心導(dǎo)管術(shù)治療的腎功能不全患者中，口服尼可地爾能夠在一定程度上減少CIN的發(fā)生。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，對(duì)比劑為外邪之物，其防治CIN的宗旨為增強(qiáng)自身抵御外邪及康復(fù)的能力[51]。有研究表明，冬蟲夏草、尿毒清顆粒、丹紅注射液、腎康注射液、紅花黃色素注射液等均對(duì)CIN的發(fā)生具有一定的預(yù)防作用[52-56]。

4.7 促排尿腎臟外髓質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)增強(qiáng)會(huì)增加耗氧量，從而引起腎缺氧，其在CIN的發(fā)病中起重要作用。呋塞米可通過減少活躍的腎小管重吸收來保護(hù)腎臟，其機(jī)制可能為：尿量增加將減少對(duì)比劑與腎小管上皮的接觸時(shí)間，從而減少腎小管上皮損傷。保持高尿流率、減少對(duì)比劑在腎小管中的暴露時(shí)間是減少對(duì)比劑所致腎臟損害的關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn)，使用呋塞米對(duì)成人CIN患者沒有顯著的臨床益處，大劑量呋塞米甚至?xí)黾幽I毒性[57-58]。沈虹等[59]一項(xiàng)針對(duì)CIN高風(fēng)險(xiǎn)患者的研究表明，與單純水化治療相比，水化聯(lián)合小劑量呋塞米治療能夠降低CIN的發(fā)生率，同時(shí)在一定程度上能夠預(yù)防心功能的惡化。目前，CIN患者術(shù)后使用利尿劑是否有一定的腎臟獲益，仍需進(jìn)一步探究。

4.8 血液凈化對(duì)比劑造影后血液凈化能夠在一定程度上降低血液中對(duì)比劑濃度，對(duì)于腎功能較差的患者，使用對(duì)比劑后短時(shí)間內(nèi)血液凈化能夠避免腎功能進(jìn)一步惡化。一項(xiàng)關(guān)于腎臟替代療法的薈萃分析顯示，血液透析可能會(huì)增加CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[60]。ANDREUCCI等[61]研究表明，預(yù)防性血液透析并不能降低CIN的發(fā)生率，即使立即進(jìn)行透析，早期損傷已經(jīng)引發(fā)了無法逆轉(zhuǎn)的致病事件。但有研究表明，行PCI術(shù)高?；颊咝g(shù)后盡早開始短時(shí)間血液凈化能夠預(yù)防慢性腎臟病 3期和4期患者CIN的發(fā)生[62]。總的來說，考慮到資源影響以及與血液凈化相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦預(yù)防性使用血液凈化。

5 小結(jié)

腎血管收縮、ROS生成及對(duì)此劑的直接毒性作用與CIN的發(fā)生密切相關(guān)，水化治療、使用低滲或等滲對(duì)比劑及中藥等在一定程度上可預(yù)防CIN的發(fā)生。未來有待更為詳細(xì)深入的探究，相信隨著國內(nèi)外各界學(xué)者的協(xié)同合作，一定能在減少CIN發(fā)生方面有所發(fā)展。