李 潔 綜述，戴曉波，朱宇熹 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶 400016)

肺癌是全球病死率最高的惡性腫瘤，其中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[1]。大部分NSCLC患者在確診時(shí)即為晚期，導(dǎo)致其5年生存率較低，預(yù)后差。既往晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為含鉑雙藥化療，其有效性已到達(dá)平臺(tái)期。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，NSCLC不再代表一種單一的疾病，而是一組不同分子驅(qū)動(dòng)的腫瘤。分子靶向治療成為驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性人群的首選方案，晚期NSCLC患者的“去化療”模式似乎已經(jīng)開啟。然而，約50%患者的驅(qū)動(dòng)基因?yàn)橐吧?，抗血管生成藥物?lián)合化療只能成為部分患者的選擇。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)改善了部分患者的預(yù)后，但對(duì)于非選擇性患者仍療效欠佳。為進(jìn)一步改善這部分患者的預(yù)后，臨床開展了大量化療聯(lián)合精準(zhǔn)治療的研究。本文從精準(zhǔn)醫(yī)療的角度對(duì)晚期NSCLC的相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

1 化 療

含鉑雙藥化療是多年來(lái)晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法，接受該方案治療的患者總生存期(OS)為8～10個(gè)月[2]。由于化療的不良反應(yīng)及不可避免的耐藥性問題，其療效達(dá)到了平臺(tái)期。ECOG 4599研究是晚期NSCLC治療的重大突破，該研究聯(lián)合含鉑雙藥與貝伐珠單抗，首次將患者OS延長(zhǎng)至12.3個(gè)月[3]。該研究是化療聯(lián)合精準(zhǔn)治療首次使患者生存獲益，為以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案奠定了基礎(chǔ)。近年來(lái)，不斷進(jìn)展的精準(zhǔn)醫(yī)療改變了晚期NSCLC的治療模式，“去化療”研究的發(fā)展如火如荼。然而，并非所有患者均能從精準(zhǔn)醫(yī)療中獲益，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變陰性且程序性死亡配體1(PD-L1)小于1%的晚期NSCLC患者，化療的重要性仍不可被撼動(dòng)。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，化療也被證明與其他治療方案有協(xié)同作用。

2 ICIs聯(lián)合化療

ICIs是近十年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的重大革新，其通過(guò)刺激免疫反應(yīng)，抑制腫瘤逃避免疫監(jiān)測(cè)[4]。研究顯示，化療能夠通過(guò)其潛在免疫原性作用以增強(qiáng)ICIs對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，從而提高抗腫瘤療效[5]。在過(guò)去的臨床研究中，單藥免疫[納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)]聯(lián)合化療已被證明能夠改善晚期NSCLC患者預(yù)后，伊匹單抗(ipilimumab)聯(lián)合nivolumab和化療的雙免疫聯(lián)合化療方案及ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物和化療的三聯(lián)方案也在晚期NSCLC中獲得了更好的療效。

2.1單藥免疫聯(lián)合化療 對(duì)于EGFR/ALK突變陰性的晚期非鱗狀NSCLC患者，ICIs聯(lián)合化療可改善其預(yù)后。Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-021G顯示，相比于單純化療，pembrolizumab聯(lián)合化療可顯著提高客觀反應(yīng)率(ORR)，而3級(jí)以上不良反應(yīng)未明顯提高[6]。且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)高或低，患者均有獲益。在PD-L1<1%亞組中，患者獲益更為明顯，聯(lián)合組OS是對(duì)照組2倍有余。隨后的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)KEYNOTE-189納入了更多患者，也得到了類似的結(jié)論[7]。與單純化療患者相比，pembrolizumab聯(lián)合化療患者在ORR、OS、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)上均有顯著獲益，且與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)，而不良反應(yīng)也在可控范圍。所有亞組ORR是對(duì)照組2倍以上，且PD-L1表達(dá)水平越高，患者獲益越明顯。即使PD-L1<1%，患者OS仍可明顯獲益。該研究中的肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移亞組也取得了較好的OS獲益，與對(duì)照組相比，肝轉(zhuǎn)移亞組中的聯(lián)合組OS延長(zhǎng)了6個(gè)月，而腦轉(zhuǎn)移亞組中的聯(lián)合組OS延長(zhǎng)了11.7個(gè)月。另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究IMpower-130探索了atezolizumab聯(lián)合化療的療效及安全性，結(jié)果顯示，atezolizumab聯(lián)合化療組OS顯著延長(zhǎng)，3級(jí)以上不良反應(yīng)未明顯增加[8]，且其獲益與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)，在PD-L1不同表達(dá)水平的3個(gè)亞組中均見到患者PFS和OS獲益。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMpower-132公布的結(jié)果中，atezolizumab聯(lián)合化療在PD-L1<1%人群中具有顯著療效，相比于單純化療組，患者PFS和OS均明顯延長(zhǎng)[9]。

對(duì)于鱗狀NSCLC而言，其一線選擇方案較非鱗狀NSCLC更少，患者預(yù)后也不盡人意，而Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-407在鱗狀NSCLC患者中取得了較好的結(jié)果[10]。最新數(shù)據(jù)顯示，與單純化療相比，聯(lián)合pembrolizumab可顯著延長(zhǎng)患者OS和PFS，且3級(jí)以上不良反應(yīng)未顯著增加。PD-L1<1%亞組ORR高達(dá)67.4%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組，其OS也延長(zhǎng)了4個(gè)月。而PD-L1≥1%亞組取得了更好的PFS和OS。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究CheckMate 227 part 2對(duì)比了nivolumab聯(lián)合化療和單純化療在晚期NSCLC中的療效，結(jié)果顯示，患者OS無(wú)顯著差異[11]。在所有患者中，相比于單純化療組，聯(lián)合組都顯示出ORR獲益，3～4級(jí)不良反應(yīng)無(wú)明顯升高。Ⅲ期研究IMpower-131發(fā)現(xiàn)，PD-L1≥50%的晚期鱗狀NSCLC患者可以從atezolizumab聯(lián)合化療中獲益，患者ORR是單純化療組的近2倍，患者OS延長(zhǎng)13.2個(gè)月，但該方案幾乎不能改善PD-L1<1%患者生存期[12]。

ORIENT-11研究顯示，信迪利單抗(sintilimab)聯(lián)合化療相較于安慰劑聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者PFS和OS[13]。而在轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者中，sintilimab聯(lián)合吉西他濱和鉑類可使患者獲益[14]。CameL研究采用卡瑞利珠(camrelizumab)聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療非鱗狀NSCLC，患者OS高達(dá)27.9個(gè)月[15]。而RATIONALE 304研究顯示，中替雷利珠單抗(tislelizumab)聯(lián)合培美曲塞和鉑類可延長(zhǎng)局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者PFS[16]。RATIONALE 303研究顯示，在晚期鱗狀NSCLC患者中，tislelizumab聯(lián)合化療同樣延長(zhǎng)了患者PFS和ORR[17]。CHOICE-01研究對(duì)特瑞普利聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者中進(jìn)行了探索，但結(jié)果尚未公布。單藥免疫聯(lián)合化療的相關(guān)臨床研究見表1。

表1 單藥免疫聯(lián)合化療的相關(guān)臨床研究

因此，與單獨(dú)化療比較，單藥免疫聯(lián)合化療改善了晚期NSCLC患者預(yù)后。目前，關(guān)于單藥免疫聯(lián)合化療是否優(yōu)于單藥免疫的臨床研究仍較少見，期待正在進(jìn)行中的ICIs聯(lián)合化療的研究結(jié)果(表2)。

續(xù)表1 單藥免疫聯(lián)合化療的相關(guān)臨床研究

表2 正在進(jìn)行的ICIs聯(lián)合化療的臨床研究

2.2雙免疫聯(lián)合化療 既往研究表明，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑能夠激活抗腫瘤活性的T細(xì)胞，而程序性死亡因子-1抑制劑能通過(guò)腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)抗腫瘤作用，二者在誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫應(yīng)答上起協(xié)同作用[18]。雙免疫的聯(lián)合作用不僅在機(jī)制上有理論支持，其在臨床實(shí)踐中也得到了證實(shí)。Ⅲ期臨床研究CheckMate 227 part 1聯(lián)合ipilimumab和nivolumab，在晚期NSCLC患者中取得了陽(yáng)性結(jié)果，首次實(shí)現(xiàn)了一線去化療[19]。但由于免疫治療起效時(shí)間較慢及腫瘤超進(jìn)展等原因，雙免疫治療患者早期獲益情況與單純化療相似。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究CheckMate-9LA在雙免疫基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，患者在治療早期生存獲益明顯[20]。該研究在晚期NSCLC患者中一線聯(lián)合ipilimumab、nivolumab進(jìn)行2個(gè)周期化療，與對(duì)照組4個(gè)周期的單純化療相比，患者1年P(guān)FS及OS明顯提高，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，其緩解持續(xù)時(shí)間提高了近2倍，患者OS延長(zhǎng)了近5個(gè)月，而不良反應(yīng)發(fā)生率類似于CheckMate 227研究。提示一線雙免疫聯(lián)合化療不僅有效控制了早期疾病進(jìn)展，還實(shí)現(xiàn)了免疫治療的長(zhǎng)期獲益，且不良反應(yīng)可控。無(wú)論組織學(xué)分型是鱗狀或非鱗狀，以及PD-L1表達(dá)高或低，雙免疫聯(lián)合化療均使晚期NSCLC患者明顯獲益。雙免疫聯(lián)合化療的相關(guān)臨床研究見表3。

表3 雙免疫聯(lián)合化療的相關(guān)臨床研究

2.3ICIs及抗血管生成藥物聯(lián)合化療 既往研究表明，ICIs及抗血管生成藥物可能在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境上具有協(xié)同作用[21]。目前，已有臨床研究證實(shí)ICIs及抗血管生成藥物在晚期NSCLC中具有療效。IMpower-150是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的多中心Ⅲ期臨床研究，對(duì)atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗與化療的療效和安全性進(jìn)行了分析[22]。近期，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)公布了IMpower-150的最終結(jié)果，最新隨訪結(jié)果顯示，三聯(lián)方案相較于貝伐珠單抗聯(lián)合化療，所有亞組均獲得了明顯的OS獲益，無(wú)論EGFR是否突變及PD-L1表達(dá)水平高或低；但PD-L1≥1%亞組OS獲益更為顯著，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率與以往的結(jié)果類似。而atezolizumab聯(lián)合化療與貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效似乎相當(dāng)，在PD-L1<1%的亞組中，兩種治療方案的OS分別為14.8個(gè)月和14.1個(gè)月；在肝轉(zhuǎn)移亞組中，atezolizumab聯(lián)合化療的OS短于貝伐珠單抗聯(lián)合化療[23]。一項(xiàng)網(wǎng)狀meta分析對(duì)晚期NSCLC一線治療方案進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，在PD-L1<1%的NSCLC患者中，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗和化療組PFS優(yōu)于pembrolizumab聯(lián)合化療組[24]。迄今為止，atezolizumab已獲批與貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合用于驅(qū)動(dòng)基因EGFR/ALK野生型的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療。此外，正在招募中的IMpower-151研究(NCT04194203)將在中國(guó)人群中探索atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗和化療對(duì)未接受化療的Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者的療效。ICIs及抗血管生成藥物聯(lián)合化療的相關(guān)臨床研究見表4。

表4 ICIs及抗血管生成藥物聯(lián)合化療的相關(guān)臨床研究

3 分子靶向藥物聯(lián)合化療

分子靶向藥物已成為晚期NSCLC患者中驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的首選方案，其相比于化療能顯著改善患者生存期。EGFR突變是亞洲非鱗狀NSCLC中最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變(50%)[25]。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)已成為EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線用藥。然而，原發(fā)性耐藥及不可避免的獲得性耐藥降低了TKIs的療效。大量研究顯示，對(duì)于EGFR陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，TKIs聯(lián)合化療可延遲或防止耐藥機(jī)制的產(chǎn)生，從而改善晚期NSCLC患者生存期。

在多項(xiàng)臨床研究中，第1代TKIs聯(lián)合化療一線治療EGFR突變的NSCLC患者時(shí)可獲得陽(yáng)性，與單藥TKIs相比，聯(lián)合化療增加了療效。隨機(jī)Ⅲ期研究NEJ009評(píng)估了吉非替尼同步聯(lián)合化療與吉非替尼單藥的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合化療顯著改善了患者OS和PFS[26]。在2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年度會(huì)議上，NORONHA等[27]介紹了一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)比較了一線吉非替尼同步聯(lián)合化療對(duì)EGFR陽(yáng)性NSCLC患者的療效。與單藥吉非替尼治療相比，聯(lián)合治療患者ORR顯著升高，PFS翻倍，不良反應(yīng)可耐受。但目前仍沒有證據(jù)支持在一線TKIs治療進(jìn)展后，繼續(xù)TKIs聯(lián)合化療優(yōu)于單獨(dú)化療。隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)IMPRESS一線使用吉非替尼治療晚期EGFR突變晚期NSCLC患者，并評(píng)估了在病情進(jìn)展后是否能從繼續(xù)吉非替尼聯(lián)合化療中獲益，結(jié)果顯示，聯(lián)合化療并沒有使患者PFS獲益，且OS會(huì)縮短，但在T790 M陰性患者中，聯(lián)合化療有獲益趨勢(shì)[28]。

第2代TKIs聯(lián)合化療的臨床研究未獲得陽(yáng)性結(jié)果。LUX-Lung5是首個(gè)支持在靶向耐藥后繼續(xù)靶向聯(lián)合化療的證據(jù)，二線阿法替尼聯(lián)合化療與單純化療相比，可使患者在ORR及PFS方面獲益，但未明顯延長(zhǎng)患者OS[29]。該研究對(duì)納入人群未進(jìn)行EGFR突變篩選分層，其中單純化療組使用的是研究者傾向的化療方案，這可能是未能得到長(zhǎng)遠(yuǎn)生存獲益的原因。一項(xiàng)Ⅰ期單臂研究(NCT01918761)對(duì)達(dá)克替尼聯(lián)合化療的療效進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示，患者PFS為4.7個(gè)月，OS為9.6個(gè)月。其余第2代TKIs聯(lián)合化療的臨床研究被中斷或未得到結(jié)果。

第3代TKIs奧西替尼(osimertinib)聯(lián)合化療的臨床研究暫處于起步中。2018年，ASCO公布了一項(xiàng)關(guān)于奧西替尼聯(lián)合化療的安全性的Ⅱ期研究結(jié)果，這項(xiàng)納入了24例患者的研究顯示出聯(lián)合策略的安全性[30]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)jRCTs071180062首次研究了osimertinib聯(lián)合化療在EGFR陽(yáng)性患者的二線治療中的療效，與單藥osimertinib組比較，聯(lián)合組未能延長(zhǎng)PFS，但不良反應(yīng)普遍可耐受[31]。另一項(xiàng)奧西替尼聯(lián)合化療的Ⅲ期研究(NCT04765059)同樣納入了osimertinib一線治療后進(jìn)展的NSCLC患者，其結(jié)果尚未公布。目前，大量關(guān)于一線osimertinib聯(lián)合化療的臨床研究正在進(jìn)行中(表5)。

表5 正在進(jìn)行的第3代TKIs聯(lián)合化療的臨床研究

4 抗血管生成藥物聯(lián)合化療

抗血管生成藥物根據(jù)作用機(jī)制不同可分為單克隆抗體和多靶點(diǎn)抗血管生成TKIs。單克隆抗體主要包括貝伐珠單抗、拉莫昔單抗和重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)；多靶點(diǎn)抗血管生成TKIs包括安羅替尼、阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、尼達(dá)尼布、呋喹替尼等。大量臨床研究表明，抗血管生成藥物聯(lián)合化療可提高晚期NSCLC患者療效。

貝伐珠單抗是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的第1種用于癌癥治療的抗血管生成藥物，是目前在晚期NSCLC中使用最廣泛的抗血管生成藥物。Ⅲ期臨床研究ECOG 4599首次證明了貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單純化療，可顯著延長(zhǎng)患者OS，且肺腺癌亞組患者獲益更為明顯[3]?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑于2006年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期非鱗狀NSCLC患者的一線治療。隨后，AVAiL研究與BEYOND研究得到了與ECOG 4599研究類似的結(jié)果[32-33]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療在晚期NSCLC維持治療中的應(yīng)用研究顯示，其可改善患者預(yù)后。AVAPERL研究發(fā)現(xiàn)，與貝伐珠單抗單藥維持治療比較，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞的療效較好，患者PFS延長(zhǎng)3.7個(gè)月，但OS獲益不顯著[34]。而ECOG-ACRIN 5508研究得到了相似的結(jié)論[35]。Ⅲ期隨機(jī)研究COMPASS(WJOG5610L)進(jìn)一步探索了晚期NSCLC維持治療的最佳策略[36]，結(jié)果顯示，與貝伐珠單抗單藥維持治療比較，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者PFS，但兩種方案在OS延長(zhǎng)方面無(wú)顯著差異；而在EGFR野生型亞組中，兩種方案在OS延長(zhǎng)方面有顯著差異。

恩度是我國(guó)自主研制的抗血管生成藥物，目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其聯(lián)合化療的有效性優(yōu)于單純化療。2010年，ASCO年會(huì)公布了一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅳ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果[37]，一線恩度聯(lián)合化療患者OS延長(zhǎng)至17.93個(gè)月，且在亞組分析中，腺癌亞組和鱗癌亞組表現(xiàn)出同等的生存獲益和可接受的安全性。而一線化療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者仍可從恩度聯(lián)合化療中獲益[38]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，聯(lián)合組的疾病進(jìn)展時(shí)間較化療組延長(zhǎng)近3個(gè)月，而2組安全性無(wú)顯著差異。在近期一項(xiàng)對(duì)惡性胸腔積液肺腺癌患者的研究中，與單獨(dú)化療比較，恩度聯(lián)合化療顯著降低了惡性胸腔積液復(fù)發(fā)率(9.7%vs.30.6%)[39]。此外，一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)meta分析表明，與貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比，恩度聯(lián)合化療在延長(zhǎng)患者OS和PFS方面可能更好[40]。恩度聯(lián)合化療無(wú)論在一線或后線、鱗癌或腺癌中均具有良好的療效及安全性。

安羅替尼是中國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)TKIs，常被應(yīng)用于NSCLC后線治療，但在聯(lián)合治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)。2019年全球肺癌腫瘤大會(huì)公布了首項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的臨床研究結(jié)果[41]，該研究納入了30例驅(qū)動(dòng)基因陰性患者，結(jié)果顯示，其療效可觀且安全性可控，患者ORR和疾病控制率分別高達(dá)60%和96.7%。目前仍有多項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合化療的臨床研究正在進(jìn)行中，期待更進(jìn)一步的研究結(jié)果。

5 小結(jié)與展望

目前，對(duì)晚期NSCLC的治療已全面進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，ICIs、TKIs及抗血管生成藥物聯(lián)合化療進(jìn)一步改善了患者預(yù)后，聯(lián)合治療成為了未來(lái)的趨勢(shì)。然而，如何尋找優(yōu)勢(shì)人群，將各種聯(lián)合方案的作用發(fā)揮至最大，是未來(lái)的研究重點(diǎn)。除EGFR、ALK、PD-L1以外的分子標(biāo)志物的探索可能對(duì)優(yōu)勢(shì)人群的篩選起一定作用。