張亞停，方建培，王 健，李 楊，張莉紅，周敦華

(1.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科血液?？?，廣東 廣州 510120；2.林芝市人民醫(yī)院兒科，西藏 林芝 860000)

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)化療過程中容易出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱[1-2]，也容易出現(xiàn)侵襲性真菌感染(IFD)。IFD是引起兒童ALL治療相關(guān)死亡的一個(gè)重要原因[3-6]，因此控制IFD是白血病治療過程中最重要的目標(biāo)之一。目前，已開展的IFD治療方法包括預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動治療和目標(biāo)治療。由于IFD確診困難、病死率高，除在患兒出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱時(shí)應(yīng)用氟康唑預(yù)防IFD外，多采用經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動治療。目前，國內(nèi)有關(guān)經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動治療在兒童ALL中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱中的相關(guān)應(yīng)用研究較少見。本研究分析了經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動治療的臨床應(yīng)用價(jià)值，旨在為兒童ALL化療期IFD的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年2月至2020年12月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科血液?？?06例接受抗真菌治療的ALL患兒資料。所有患兒根據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)分型確診，均有中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱。根據(jù)治療方法分為經(jīng)驗(yàn)組(45例)和診斷組(61例)。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 據(jù)患兒臨床特征、細(xì)胞免疫學(xué)與生物學(xué)特性對治療反應(yīng)進(jìn)行臨床危險(xiǎn)度分型，并按華南地區(qū)兒童ALL治療協(xié)作組2016方案化療。該治療方案包括誘導(dǎo)緩解、鞏固、再誘導(dǎo)和維持治療，總療程2.0～2.5年。在患兒出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)檢測，以及血清1,3-β-D-葡聚糖抗原檢測(G試驗(yàn))和(或)血清半乳甘露聚糖檢測(GM試驗(yàn))，并根據(jù)臨床表現(xiàn)和體征做鼻竇或胸部CT、腹部B超或CT等檢查。依據(jù)《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2016年版)》[1]、《中國血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第六次修訂版)》[7]，并結(jié)合本科室抗菌藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用亞胺培南或美羅培南進(jìn)行抗感染治療。若2 d后仍發(fā)熱，且CRP及PCT水平明顯升高、臨床癥狀加重時(shí)加用替考拉寧；若無效或特別感染時(shí)，聯(lián)合或更換左氧氟沙星、替加環(huán)素、利奈唑胺等藥物。若應(yīng)用這些藥物抗感染治療4 d仍發(fā)熱，或本來治療有效但3 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，開始采用經(jīng)驗(yàn)治療。當(dāng)患兒出現(xiàn)以下指征之一時(shí)采用診斷驅(qū)動治療：出現(xiàn)真菌感染臨床表現(xiàn)，鼻竇或肺部CT有真菌感染征象,皮膚黏膜有真菌感染證據(jù),B超或腹部CT示肝脾膿腫等；G試驗(yàn)和(或)GM試驗(yàn)陽性。經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動治療首選藥物為伏立康唑。伏立康唑具體用法為每次6 mg/kg，每12小時(shí)1次?？拐婢委煶掷m(xù)至臨床狀況穩(wěn)定。伏立康唑無效時(shí)聯(lián)合或更換其他抗真菌藥物(兩性霉素B或卡泊芬凈)。治療過程中觀察患兒發(fā)熱情況、生命體征，并復(fù)查血常規(guī)、CRP、PCT等，跟蹤至治療后4周。

1.2.2觀察指標(biāo) 觀察2組IFD發(fā)生率、病死率及發(fā)熱時(shí)間、用藥時(shí)間、不良反應(yīng)、轉(zhuǎn)入小兒重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)情況，以及是否更換抗真菌藥物等。

2 結(jié) 果

2.12組一般情況比較 經(jīng)驗(yàn)組中，男28例，女17例；年齡1～14歲，平均(8.3±5.1)歲；誘導(dǎo)治療階段22例，鞏固治療階段5例，再誘導(dǎo)治療階段18例。診斷組中，男31例，女30例；年齡1～14歲，平均(8.5±4.9)歲；誘導(dǎo)治療階段33例，鞏固治療階段10例，再誘導(dǎo)治階段18例；開始治療時(shí)有臨床及影像學(xué)表現(xiàn)48例，G試驗(yàn)和(或)GM試驗(yàn)陽性13例。2組一般情況比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般情況比較

2.22組IFD發(fā)生情況及轉(zhuǎn)入PICU情況 經(jīng)驗(yàn)組中，1例確診為IFD，血培養(yǎng)標(biāo)本檢出念珠菌；診斷組中，9例確診為IFD，其中5例血培養(yǎng)標(biāo)本檢出念珠菌，2例肺部病灶活檢檢出曲霉菌，1例肝臟組織活檢檢出曲霉菌，2例肺泡灌洗檢出肺孢子菌。診斷組IFD發(fā)生率大于經(jīng)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)驗(yàn)組中，IFD相關(guān)死亡1例(死于感染性休克)；診斷組中，IFD相關(guān)死亡2例(1例死于感染性休克，1例死于肺出血)。2組IFD相關(guān)病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)驗(yàn)組中，轉(zhuǎn)入PICU 2例(均因重癥肺炎)；診斷組中，轉(zhuǎn)入PICU 3例(2例因重癥肺炎，1例因感染性休克)。2組轉(zhuǎn)入PICU情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.32組抗真菌藥物應(yīng)用情況比較 2組應(yīng)用藥物之前發(fā)熱時(shí)間、藥物應(yīng)用時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組更換藥物及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組抗真菌藥物應(yīng)用情況比較

3 討 論

隨著兒童ALL化療強(qiáng)度的增大，以及靶向藥物[8-9]及造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用[10]，IFD發(fā)生率呈上升趨勢[11]。關(guān)于兒童ALL中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，IFD是其中最關(guān)鍵的因素之一[12]，但I(xiàn)FD確診困難、病死率高[13]，因此早期診斷IFD對兒童ALL的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后比較重要。盡管G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、影像學(xué)檢查、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)方法在IFD的診斷方面已經(jīng)取得了很大進(jìn)步[14-15]，但仍存在很多挑戰(zhàn)。

目前，IFD有4種治療手段，分別是預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動治療和目標(biāo)治療，臨床多采用前兩種治療手段[7，16-17]。(1)經(jīng)驗(yàn)治療：具有IFD危險(xiǎn)因素患者在應(yīng)用廣譜抗生素治療4～7 d后無效且持續(xù)出現(xiàn)不明原因的中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細(xì)菌有效但3～7 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，給予抗真菌治療。經(jīng)驗(yàn)治療是以發(fā)熱為起點(diǎn)，不具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)，目的是早期應(yīng)用抗真菌藥物以降低IFD的病死率。一些有關(guān)兒童抗真菌的指南建議，若廣譜抗生素應(yīng)用96 h后仍發(fā)熱，則應(yīng)開始經(jīng)驗(yàn)治療[18]。由于經(jīng)驗(yàn)治療只是以發(fā)熱作為治療依據(jù)，特異度較低，有可能造成過度應(yīng)用抗真菌藥物，并且一些抗真菌藥物和化療藥物一起使用時(shí)會增加化療藥物的不良反應(yīng)，如三唑類會增加長春新堿的毒性。(2)診斷驅(qū)動治療：應(yīng)用廣譜抗生素治療仍發(fā)熱，且具有IFD微生物學(xué)(如肺部CT出現(xiàn)曲霉菌感染相關(guān)影像學(xué)改變)或影像學(xué)(如GM試驗(yàn)/G試驗(yàn)陽性，非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性)特征，但又不能達(dá)到確診或臨床診斷時(shí)給予抗真菌治療[7]。診斷驅(qū)動治療既能使患兒盡早應(yīng)用抗真菌藥物以保證療效，又減少了抗真菌藥物的過度應(yīng)用，但可能會存在啟動抗真菌藥物晚而影響抗真菌的效果[7]。經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動治療各有優(yōu)缺點(diǎn)，具體選擇依賴于患兒的危險(xiǎn)因素及醫(yī)生的綜合判斷，但應(yīng)用抗真菌藥物會增加治療費(fèi)用和不良反應(yīng)。YUAN等[19]研究發(fā)現(xiàn),采用診斷驅(qū)動治療和經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)，患者生存率類似，但前者持續(xù)時(shí)間比后者短，且費(fèi)用比后者低。關(guān)于血液腫瘤患者經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動治療費(fèi)用對比的meta分析指出，診斷驅(qū)動治療比經(jīng)驗(yàn)治療的費(fèi)用低，且不會增加患者病死率[20]。但以上多為成人血液病方面的研究。SANTOLAYA等[21]研究發(fā)現(xiàn)，診斷驅(qū)動治療和經(jīng)驗(yàn)治療同樣有效，其中診斷驅(qū)動治療可減少抗真菌治療費(fèi)用。該研究是為數(shù)不多的有關(guān)兒童血液腫瘤經(jīng)驗(yàn)和診斷驅(qū)動治療的對比研究，盡管該研究認(rèn)為，診斷驅(qū)動治療相對于經(jīng)驗(yàn)治療有一定優(yōu)勢，但診斷驅(qū)動治療需要更多的診斷手段去支持。鄭珊珊等[22]研究發(fā)現(xiàn)，診斷組IFD發(fā)生率為27.5%(11/40)高于經(jīng)驗(yàn)組的7.1%(2/28),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組IFD相關(guān)病死率分別為7.5%(3/40)和3.6(1/28)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示診斷驅(qū)動治療和經(jīng)驗(yàn)治療均有助于早期抗真菌治療，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況作恰當(dāng)選擇。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)驗(yàn)組應(yīng)用抗真菌藥物之前發(fā)熱時(shí)間短于診斷組，其原因是經(jīng)驗(yàn)組以單一發(fā)熱為治療依據(jù)，而診斷組要等待影像學(xué)表現(xiàn)及微生物學(xué)檢查結(jié)果。診斷組IFD發(fā)生率大于經(jīng)驗(yàn)組，其原因是診斷組要參考臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、微生物學(xué)檢查結(jié)果等，開始抗真菌治療時(shí)間要晚于相對經(jīng)驗(yàn)組。診斷治療組應(yīng)用抗真菌藥物時(shí)間短于經(jīng)驗(yàn)治療組，其原因是診斷驅(qū)動治療相對于經(jīng)驗(yàn)治療更有針對性，而且治療時(shí)間短相應(yīng)的治療費(fèi)用也會降低，這對降低兒童ALL治療總體費(fèi)用有積極意義。

綜上所述。經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動治療是治療兒童ALL化療期IFD的有效手段，在臨床中要根據(jù)患兒具體情況進(jìn)行選擇。若患兒屬于低危IFD患兒，則可以采用診斷驅(qū)動治療以增加針對性，減少患兒總體治療費(fèi)用。兩種治療方案的選擇還需要更多前瞻性研究來驗(yàn)證。