張 琴 沈方明 魏慶鳳 張月英

圍術(shù)期呼吸系統(tǒng)不良事件(perioperative respiratory adverse events，PRAE)是導(dǎo)致患兒麻醉期間病死率的主要原因之一。[1]。PRAE主要包括喉痙攣、支氣管痙攣、氧飽和度降低、長時間咳嗽、氣道阻塞及喘鳴[2～4]。兒童患者由于頭大、舌大、頸短、氣道狹窄、換氣效率不佳、氧儲備低等特征，且常合并有上呼吸道感染癥狀，圍術(shù)期常出現(xiàn)不同程度的PRAE。PRAE發(fā)生率約為15%，在某些普通外科手術(shù)中高達50%[5]。兒童麻醉患者術(shù)前評估有限，臨床上早期發(fā)現(xiàn)PRAE高危患者，積極采取有效治療措施，對麻醉醫(yī)生、外科醫(yī)生以及患者家屬等都十分重要，但目前尚缺乏識別高?；颊叩墓ぞ遊6]。國外對PRAE相關(guān)危險因素有研究報道[4,7～10]，但國內(nèi)較少進行模型可視化，比如列線圖或者評分表的形式。筆者旨通過建立PRAE的Logistic回歸模型，并繪制Nomogram列線圖，個體化評估PRAE發(fā)生概率，有助于術(shù)前篩查出PRAE的高風(fēng)險人群并為其預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象：本研究是一項單中心、前瞻性、觀察性隊列研究，研究對象是2020年7月～2021年5月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院擇期行扁桃體腺樣體手術(shù)的310例患兒，研究獲得了徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(XYFY2021-KL018-01)批準。該試驗在中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR200003810)注冊。在納入研究對象之前，先獲得父母或者其他監(jiān)護人的書面知情同意，在可能的情況下并征得孩子的同意。納入標準：①年齡為18歲以下(包括18歲)；②ASA分級Ⅰ～Ⅱ級；③擬在全身麻醉下行扁桃體腺樣體切除術(shù)的患兒。排除標準：①已插管，或者進行氣管切開；②術(shù)前氧飽和度低于95%的患者；③神經(jīng)肌肉疾病、腦癱、癲癇發(fā)作、心功能不全者；④父母有嚴重聽力或視力障礙，無法與醫(yī)生有效交流；⑤不能理解量表內(nèi)容、拒絕參與者。剔除標準：①術(shù)中出現(xiàn)嚴重意外情況者(大出血、心跳驟停等)；②依從性差、要求退出者；③隨訪過程中因客觀因素不能繼續(xù)參與試驗者；④失訪。采用簡單隨機抽樣法將患者以7∶3比例分為建模組(n=217)和驗證組(n=93)。

2.一般資料及試驗資料采集：研究對象是由1名研究團隊成員根據(jù)納入標準從擇期手術(shù)名單中確定的。在手術(shù)前1天，由1名經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的麻醉醫(yī)生進行詳細的術(shù)前訪視。本試驗按照自制的病例報告表(case report form, CRF)采集患者基本信息，以及患兒當時的身體狀態(tài)。包括年齡、性別、ASA分級、BMI、父母聯(lián)系方式等；疾病史(先天性心臟病、既往肺部疾病等)、服藥史(過敏藥、抗病毒藥等)、手術(shù)史、家族史、過敏史等；異常檢查結(jié)果、檢驗結(jié)果；術(shù)前用藥情況；禁食時間、現(xiàn)存呼吸道感染癥狀和癥狀出現(xiàn)時間等。入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測脈搏氧飽和度(SpO2)、心電圖(ECG)、無創(chuàng)動脈血壓(NIBP)、心率(HR)。所有患兒按照主管麻醉(以下簡稱主麻)醫(yī)師所制定的麻醉方案進行麻醉。術(shù)后將患兒轉(zhuǎn)入麻醉后恢復(fù)室(post-anesthesia care unit, PACU)繼續(xù)觀察。記錄患者術(shù)前用藥(右美托咪啶、咪達唑侖)；麻醉誘導(dǎo)、維持方式(靜脈、吸入、靜吸復(fù)合)、手術(shù)具體術(shù)式、主麻醫(yī)師級別(主治、主任醫(yī)師)；記錄液體出入量，圍術(shù)期其他用藥種類和劑量(包括圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)痛泵)；記錄麻醉時間、手術(shù)時間，PACU停留時間等。記錄相關(guān)呼吸系統(tǒng)不良事件以及其他不良事件和處理方式。并在回病房后進行電話隨訪。根據(jù)既往文獻定義本試驗中監(jiān)測的呼吸系統(tǒng)不良事件[3]。

結(jié) 果

本研究根據(jù)納排標準收集非心臟手術(shù)患兒共324例，剔除手術(shù)當日全身麻醉改局部麻醉6例，因重感冒暫停手術(shù)8例，最終有310例(95.67%)納入分析。采用簡單隨機抽樣法將患者以7∶3比例分為建模組(n=217)和驗證組(n=93)。建模組患者中，PRAE組年齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度、主麻醫(yī)師級別、術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥和七氟烷維持時間與非PRAE組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 建模組小兒患者PRAE的單因素分析[n(%)，M(IQR)]

經(jīng)多重共線性檢驗，年齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度、主麻醫(yī)師級別、術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥及七氟烷維持時間各因素方差膨脹系數(shù)(VIF)均<10，容忍度(tolerance)均>0.1且<1。則表示自變量間不存在多重共線性問題。將單因素回歸分析中P<0.05的變量納入到Logistic回歸方程中進行分析，結(jié)果顯示幼齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度是扁腺手術(shù)患兒圍術(shù)期呼吸系統(tǒng)不良事件發(fā)生的獨立風(fēng)險因素，高級別主麻醫(yī)師、術(shù)前應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜藥是其保護性因素(P<0.05，表2)。

表2 PRAE的Logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)多因素分析結(jié)果建立的模型表達方程式為：logit(P)=0.373-0.123×年齡+0.695×肥胖+0.665×輕度上呼吸道感染+1.479×中/重度上呼吸道感染+0.728×被動吸煙-0.647×高主麻醫(yī)師級別-0.953×術(shù)前用右美托咪定。PRAE預(yù)測模型列線圖，詳見圖1，根據(jù)每項分數(shù)計算總分數(shù)，從而得出風(fēng)險概率。

圖1 扁桃體腺樣體手術(shù)患兒PRAE風(fēng)險預(yù)測列線圖

經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗提示模型擬合度良好(χ2=10.735,P=0.217)，表示應(yīng)用該模型預(yù)測PRAE發(fā)生情況與實際情況符合程度較高，相應(yīng)的校準曲線詳見圖2A。模型的ROC曲線下面積(AUC)為0.754(P<0.01, 95% CI:0.691～0.818),提示該模型的區(qū)分度良好，詳見圖3A。

圖2 列線圖模型校準曲線A.建模組;B.驗證組

圖3 受試者工作(ROC)曲線A.建模組;B.驗證組

建模組與驗證組PRAE發(fā)生率分別為51.2%、52.7%。兩組患者在一般資料和圍術(shù)期情況方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 建模組與驗證組患者一般情況和圍術(shù)期各項情況比較[n(%),M(IQR)]

以驗證組資料(n=93)進一步內(nèi)部驗證模型預(yù)測價值。繪制驗證組的ROC曲線及校準曲線。驗證組AUC為0.774(P<0.01, 95% CI:0.679～0.870)，提示該模型的區(qū)分度良好，詳見圖3B。經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗提示模型擬合度良好(χ2=5.679,P=0.683)，相應(yīng)的校準曲線,詳見圖2B。說明該列線圖經(jīng)驗證具有較好的區(qū)分度、校準度，具備一定的可重復(fù)性及外推性。

討 論

預(yù)計進入Logistic回歸分析的因素為12個，PRAE發(fā)生率約50%左右，假定失訪率為20%的情況下至少需要樣本量為288例(8×10/50%×1.2)，本試驗最終納入符合標準患者310例。按照建模組與驗證組7∶3的比例來進行模型的隨機抽樣內(nèi)部驗證[11]。

兒童常因各種原因?qū)е率中g(shù)取消，常見的有上呼吸道感染。而扁桃體腺樣體肥大嚴重時會造成患兒罹患中耳炎、睡眠障礙、慢性缺氧等事件，因而需盡早手術(shù)治療。隨著兒科麻醉的快速發(fā)展，如何平衡風(fēng)險與獲益、對患兒進行風(fēng)險因素的評估，一直是關(guān)注的焦點。在既往研究中，PRAE發(fā)生率在15%左右，在某些外科手術(shù)中可達50%[5,7]。本研究中發(fā)生率為52%左右，本研究為扁桃體腺樣體肥大切除術(shù)患者，并多伴有阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)，且手術(shù)時機多為秋冬季。本研究提示，PRAE的獨立危險因素包括幼齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度，保護性因素包括高級別主麻醫(yī)師級別、術(shù)前應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜。

幼齡和肥胖是被眾多試驗證實的危險因素。PRAE的發(fā)生率隨著年齡的降低而增加，特別是喉痙攣，年齡每增加1年，相對風(fēng)險降低11%[2,12]。本研究中PRAE組年齡明顯低于非PRAE組。而肥胖導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)病理生理改變和儲備功能降低，使得該類患兒術(shù)后肺部并發(fā)癥風(fēng)險明顯增加。與體重正常的兒童比較，接受擇期手術(shù)的肥胖兒童有更高PRAE的發(fā)生率。高級別主麻醫(yī)師的級別已被確定為小兒麻醉圍術(shù)期呼吸系統(tǒng)不良事件的保護因素，盡管降低風(fēng)險的益處非常小[4]。僅與降低氧飽和度的發(fā)生率有關(guān)，而與其他呼吸系統(tǒng)不良事件的發(fā)生無關(guān)。本研究多因素結(jié)果顯示高級別主麻醫(yī)師即主任醫(yī)師相較于主治醫(yī)師，PRAE發(fā)生率更低。

上呼吸道感染(upper respiratory tract infections, URTI)是患兒術(shù)前最常見的合并癥，大約30%擇期手術(shù)的患兒有活躍的URTI癥狀[13]。本研究不同程度的上呼吸道感染患者有126例(占41%)。術(shù)前合并URTI會增加手術(shù)的風(fēng)險，從而增加呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率，導(dǎo)致手術(shù)延期[14,15]。研究表明即使癥狀已消失數(shù)周，但病毒感染導(dǎo)致的局部炎性介質(zhì)的釋放以及自主神經(jīng)功能的改變，從而導(dǎo)致呼吸道的高反應(yīng)性依然存在，仍可能增加圍術(shù)期呼吸不良事件的風(fēng)險[4, 5]。本研究顯示上呼吸道感染程度越嚴重，發(fā)生PRAE風(fēng)險越大。但上呼吸道感染時間卻不是PRAE的獨立危險因素，可能由于本研究納入樣本量太少，以及監(jiān)護人的文化程度差異，尚不足以說明兩者之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系。

經(jīng)歷麻醉或手術(shù)的患兒50%～75%表現(xiàn)出明顯的焦慮和恐懼，目前常用術(shù)前鎮(zhèn)靜藥減輕患兒焦慮及恐懼[16]。多項研究表明右美托咪定對呼吸系統(tǒng)不良事件的發(fā)生具有保護作用，右美托咪定通過減少藍斑核中去甲腎上腺素的釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)靜狀態(tài)類似于自然的非快眼動睡眠，因此其安全性高，具有良好的鎮(zhèn)靜效果[4,17～20]。而目前國內(nèi)外針對術(shù)前應(yīng)用咪達唑侖對PRAE影響存在爭議，術(shù)前咪達唑侖的使用似乎增加了PRAE的發(fā)生[21]，但又有研究表明對PRAE具有一定的預(yù)防作用[4]。在本試驗中術(shù)前右美托咪定是PRAE的保護性因素，而咪達唑侖差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但其OR值為1.036，表明咪達唑侖與不使用術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥比較，發(fā)生PRAE的概率是增加的。盡管多項動物研究均表明咪達唑侖對氣道收縮具有保護作用，但臨床試驗的結(jié)果卻是相矛盾的，且只是針對支氣管痙攣，需開展更多的實驗予以進一步探索。

目前臨床上對PRAE預(yù)測使用較多的是COLDS評分表，是一種啟發(fā)式的組織工具，有助于標準化上呼吸道感染兒童是否繼續(xù)進行手術(shù)決策，傳遞風(fēng)險，而不提供特定并發(fā)癥的統(tǒng)計概率[8]。且該研究風(fēng)險因素納入不足，如年齡、肥胖、主麻醫(yī)師級別等，所以就有在這個量表的基礎(chǔ)上進行改善的可能。其他研究較多的多因素Logistic回歸模型通常以不易理解的數(shù)學(xué)方程表達式或者只是給出OR值來呈現(xiàn)結(jié)果，不方便廣泛應(yīng)用于臨床[15,22,23]。所以近些年越來越多研究利用Nomogram列線圖將多因素分析結(jié)果可視化，并且列線圖可根據(jù)風(fēng)險總得分將患者發(fā)生特定終點事件的概率量化，很大程度上便利了提前篩查出某一不良事件發(fā)生的高危人群。本研究利用這一方式建立了與圍術(shù)期呼吸系統(tǒng)不良事件相關(guān)的Nomogram列線圖。

本研究建立的PRAE風(fēng)險預(yù)測模型,經(jīng)驗證具有較好的校準能力和區(qū)分能力,涵蓋的臨床指標方便獲取,臨床實用性也相對較高,值得在患兒術(shù)前評估中推廣。當然,本研究也存在不足之處，本試驗需進一步進行多中心外部驗證，從而對該模型進行更準確評價。此外,本研究還存在樣本量偏小和不可控制的選擇偏倚的局限性。還需要在今后開展多中心、大樣本量、前瞻性研究進一步證實預(yù)測模型的準確性。

綜上所述，基于年齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度、主麻醫(yī)師級別、術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥這些因素構(gòu)建的列線圖，能可視化、個體化地對扁桃體腺樣體手術(shù)小兒患者圍術(shù)期呼吸系統(tǒng)不良事件進行較準確地預(yù)測。