崔 琦 楊春杰 孟令偉 隋曉嬋 關(guān)寶杰 管園園

亞臨床甲狀腺功能異常(subclinical thyroid dysfunction)包括亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥(subclinical hyperthyroidism，SCHyper)和亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCHypo)，該疾病雖無(wú)明顯的臨床癥狀和體征，但可造成靶器官的損害[1～4]。目前，人們已深刻地認(rèn)識(shí)到亞臨床甲狀腺功能異常對(duì)人體造成的潛在危害，如不及時(shí)治療易演變成為臨床甲狀腺功能異常，威脅身體健康。在2型糖尿病人群中，亞臨床甲狀腺功能異常的患病率要遠(yuǎn)高于正常人群[5～8]。本研究對(duì)筆者醫(yī)院就診的2型糖尿病患者進(jìn)行分析，旨在探討2型糖尿病患者的血清C肽水平與亞臨床甲狀腺功能異常的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:本研究從就診于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科的患者中，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)發(fā)布的2019年版2型糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)，篩選出確診的2型糖尿病患者397例。所有患者均除外以下情況：①伴有糖尿病急性并發(fā)癥；②已確診甲狀腺疾病并服用甲狀腺激素類藥物或抗甲狀腺藥物；③服用影響甲狀腺功能的藥物如多巴胺、糖皮質(zhì)激素、雌激素等；④妊娠、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病及心肺功能不全；⑤嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性重癥感染；⑥意識(shí)不清或不能正常交流。該研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)論證批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2020-004-02)，研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書(shū)。

2.實(shí)驗(yàn)方法及分組:記錄所有患者一般情況，同時(shí)詢問(wèn)病史，了解年齡、性別、病程，測(cè)量體重、身高，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。檢查受試者的空腹血清C肽水平(CP0)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甲狀腺素(TT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)及血清促甲狀激素(TSH)。繼而行饅頭餐試驗(yàn)，分別于進(jìn)食饅頭餐后1h(CP1)、2h(CP2)、3h(CP3)后抽取靜脈血檢測(cè)C 肽水平。根據(jù)甲狀腺功能測(cè)定結(jié)果將研究對(duì)象分為SCHypo組、SCHyper組及甲狀腺功能正常組。在《甲狀腺功能亢進(jìn)癥基層診療指南(2019年)》中將SCHyper定義為僅TSH降低，TT4、TT3、FT4、FT3水平正常；在《甲狀腺功能減退癥基層診療指南(2019年)》中將SCHypo定義為僅TSH升高，TT4、TT3、FT4、FT3水平正常。

結(jié) 果

1.參與者的一般臨床資料：本研究收集了近3年于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病患者，篩選出甲狀腺功能正常者200例(T0組)，SCHypo者136例(T1組)，SCHyper者61例(T2組)。這些患者的平均病程為8.60±6.61年，平均HbA1c水平為9.21%±2.08%，詳見(jiàn)表1。

2.亞臨床甲狀腺功能異常組與正常對(duì)照組的臨床資料比較:與甲狀腺功能正常組比較，亞臨床甲狀腺功能異常兩組的女性比率、飲酒率、糖尿病病程、HbA1c、TC、HDL-C比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；SCHypo組吸煙率明顯高于甲狀腺功能正常組(P<0.05)；SCHyper組的高血壓患病率高于甲功正常組(P<0.05)。與甲狀腺功能正常組比較，SCHypo的患者年齡較大，BMI較高，F(xiàn)BG較低，空腹C肽及餐后3h C肽較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SCHyper組的BMI、TG及LDL-C均較低，餐后3h C肽較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 受試者一般臨床資料

3. 2型糖尿病患者發(fā)生SCHypo的相關(guān)因素分析：如表2所示，以SCHypo為因變量，以吸煙、高血壓、年齡、病程、BMI、FBG、TG、LDL-C等為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)吸煙、年齡及BMI與SCHypo呈正相關(guān)，F(xiàn)BG與SCHypo呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

表2 相關(guān)臨床資料與亞臨床甲狀腺功能減退的回歸分析

4.2型糖尿病患者發(fā)生SCHyper的相關(guān)因素分析：如表3所示，以SCHyper為因變量，以吸煙、高血壓、年齡、病程、BMI、FBG、TG、LDL-C等為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)BMI、TG及LDL-C與SCHyper呈負(fù)相關(guān)，糖尿病病程及高血壓與SCHyper呈正相關(guān)(P<0.05)。

表3 相關(guān)臨床指標(biāo)與亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的回歸分析

5.C肽水平與SCHypo發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分析:如表4所示，以SCHypo為因變量，以C肽值為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)餐后1h及2h的C肽水平與SCHypo無(wú)明顯相關(guān)(P>0.05)，經(jīng)吸煙、高血壓、年齡、病程、BMI、FBG、TG及LDL-C等混雜因素校正后仍無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)?？崭辜安秃?h的C肽水平與該病明顯相關(guān)，經(jīng)混雜因素校正后仍有顯著相關(guān)性(P<0.05)。

表4 C肽與亞臨床甲狀腺功能減退的回歸分析

6.C肽水平與SCHyper發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分析:如表5所示，以SCHyper為因變量，以C肽值為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)SCHyper與空腹及餐后1、2h的C肽水平均無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)；經(jīng)吸煙率、高血壓、年齡、病程、BMI、FBG、TG及LDL-C等混雜因素校正后，仍無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。餐后3h的C肽與該病明顯相關(guān)，經(jīng)混雜因素校正后仍有顯著相關(guān)性(P<0.05)。

表5 C肽與亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的回歸分析

討 論

SCHypo的患者TSH水平超過(guò)正常上限，而SCHyper的患者TSH水平低于正常下限。與SCHyper比較，SCHypo更常見(jiàn)，且隨著年齡的增長(zhǎng)亞臨床甲狀腺功能異常的發(fā)生率逐漸增加[9]。雖這種功能障礙無(wú)明顯癥狀及體征，然其可影響血脂代謝、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能等，可進(jìn)展成顯性甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥，對(duì)心血管、骨骼、肝臟及神經(jīng)、精神系統(tǒng)均有危害[1～4,10,11]。

糖尿病患者比正常人更易出現(xiàn)甲狀腺疾病，2型糖尿病患者的亞臨床甲狀腺功能異常發(fā)生率亦較高[6 ～8,12,13]。SCHypo引可起高血壓和高脂血癥，增加了糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病、心血管疾病、外周血管疾病及周圍神經(jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)[14～16]。大量研究表明，多種因素參與甲狀腺功能異常的發(fā)病，如性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓、血脂異常等[6,7,9,13,17,18]。然而對(duì)2型糖尿病人群中亞臨床甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果不一致[12,19～21]。Pragya等[20]對(duì)205例2型糖尿病患者進(jìn)行研究，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)糖尿病病程、TC、TG及HDL-C與SCHypo的相關(guān)性，本研究結(jié)果與其基本一致。另外有研究證明，在2型糖尿病患者中，SCHypo患者比甲狀腺功能正常的受試者的女性患病率大，年齡大，BMI高，糖尿病病程長(zhǎng)，HbA1c高；在SCHyper患者中僅有較大的年齡、較低的BMI及較高的HbA1c[19]。本研究結(jié)果與上述結(jié)論不完全一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)SCHypo患者的HbA1c、糖尿病病程與甲狀腺功能正常者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亦沒(méi)有發(fā)現(xiàn)年齡及HbA1c在SCHyper者及甲狀腺功能正常者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于2型糖尿病的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，本研究中涉及的受試者多為中老年人，需在以后的研究中納入不同年齡段的患者進(jìn)行分層分析[18]。

許多炎性細(xì)胞因子在甲狀腺疾病中有重要的免疫調(diào)節(jié)作用[22,23]。C肽已被證實(shí)有抗炎特性，可以通過(guò)調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞因子的分泌來(lái)影響細(xì)胞的炎性反應(yīng)[24,25]。C肽水平作為獨(dú)立于葡萄糖和胰島素的2型糖尿病預(yù)測(cè)的可靠標(biāo)志物亦可以預(yù)測(cè)胰島素抵抗發(fā)生[26,27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與糖尿病患者甲狀腺功能障礙相關(guān)[18,28]。筆者推測(cè)C肽可能與糖尿病患者的甲狀腺功能的異常呈相關(guān)性，但相關(guān)證據(jù)卻很有限。目前有研究發(fā)現(xiàn)，空腹C肽的下降與FT3和 TSH的下降有關(guān)[29]。另有研究顯示，2型糖尿病合并SCHypo的空腹C 肽及服糖后3h C肽水平明顯高于甲狀腺功能正常組[30]。筆者針對(duì)2型糖尿病人群研究發(fā)現(xiàn)，空腹及餐后3h C肽可能為SCHypo的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而僅餐后3h C肽可能為SCHyper的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該差異可能與后者的樣本數(shù)量相對(duì)不足有關(guān)。另外，筆者發(fā)現(xiàn)不同時(shí)相的C肽對(duì)亞臨床甲狀腺功能異常的影響結(jié)果不一致，具體的原因及機(jī)制目前尚不明確，不除外與2型糖尿病患者的C肽分泌延遲有關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步對(duì)胰島功能正常者進(jìn)行研究比較。甲狀腺激素水平可能受到糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥、糖尿病相關(guān)藥物及甲狀腺疾病家族史的影響，在本研究中未進(jìn)行分別分析，另外受試者的種族及地域差異也可能影響研究結(jié)果，因此需進(jìn)一步行多中心、多層次、大規(guī)模的調(diào)查研究。

綜上所述，諸多因素如吸煙、高血壓、年齡、BMI、FBG、血脂與2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能異常密切相關(guān)，然而這些因素對(duì)SCHypo及SCHyper的影響不盡相同。本研究發(fā)現(xiàn)，C肽可能為亞臨床甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素，通過(guò)檢測(cè)C肽水平的變化，可為甲狀腺功能異常的預(yù)防提功新的思路。