Paul H.Sugarbaker David Chang

隨著晚期卵巢上皮性癌手術治療的進展，越來越多的數(shù)據(jù)表明手術減瘤的徹底性與較好的預后相關。Griffiths 等[1]的回顧性研究顯示殘留腫瘤病變大小與患者預后負相關。Hoskins 等[2]提出可根據(jù)手術后腫瘤殘留病灶大小將其分為三類：鏡下殘留、＜2 cm 及＞2 cm。上述研究顯示患者預后與術后腫瘤殘留病變體積呈負相關。Bristow 等[3]的Meta 分析顯示術后殘留病灶越嚴重患者生存期越短。由于能夠改善預后，根治性減瘤術已經(jīng)成為晚期卵巢上皮性癌的標準治療。但是，這一治療理念并不適合其他腹腔腫瘤如闌尾癌、結直腸癌、胃癌或胰腺癌[4]。本文就子宮切除術治療原發(fā)卵巢上皮性癌后二次手術時，腫瘤進展及復發(fā)的不同形式進行研究探討，旨在羅列和展示高級別卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）復發(fā)或進展的特點。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

前瞻性收集華盛頓癌癥研究院近30年20 例復發(fā)性卵巢上皮性癌患者的資料，探究卵巢癌患者二次CRS 治療質量改進項目。納入標準：1）活檢診斷為FIGO ⅢC 期漿液性卵巢上皮性癌。2）初次治療為子宮及雙側附件切除±淋巴結切除。3）接受順鉑聯(lián)合紫杉醇輔助±新輔助化療。4）胸部、腹部及盆腔CT 檢查排除腹盆腔外腫瘤復發(fā)或進展。5）完全子宮切除術后的切口和臍部完整。本研究獲得倫理委員會審核通過及患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 原發(fā)性卵巢癌子宮切除術 所有晚期卵巢上皮性癌患者接受標準治療，即由婦科腫瘤?？漆t(yī)師實施子宮及雙側附件切除術，同時對部分患者實施大網(wǎng)膜切除及淋巴結清掃。對納入研究的20 例患者，手術目的并不追求切除腹盆腔所有病灶并達到肉眼無瘤。所有患者同時接受全身性新輔助化療聯(lián)合術后輔助化療或單獨輔助化療，化療方案均為順鉑聯(lián)合紫杉醇方案。部分患者接受了二線及三線化療?；颊咴谠\斷為復發(fā)性卵巢上皮性癌時，通過影像學檢查排除腹盆腔外轉移。

1.2.2 CRS 所有患者接受了細胞減滅術包括腹膜切除及內臟切除。手術目的為切除所有肉眼可見病變。手術采用恥骨聯(lián)合至劍突下切口。腹盆腔所有病變在肉眼可視下予以切除。在細胞減滅術時要切除所有腫大淋巴結，進行組織病理學檢查。

1.2.3 術中和術后早期腹腔化療 患者手術結束后接受雙向熱化療。順鉑聯(lián)合阿霉素腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）90 min。異環(huán)磷酰胺持續(xù)靜脈輸注90 min。同時美司鈉靜脈給藥3 次。術后早期腹腔化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）采用紫杉醇腹腔注入，每日1 次，連續(xù)5日。

1.2.4 患者術中評估 在CRS 時評價腹膜癌指數(shù)（PCI）[5]，以評價腹膜病變的范圍和程度，由手術醫(yī)師根據(jù)腹盆腔13 個不同分區(qū)的病變情況作出判定。

手術醫(yī)師在完成細胞減滅術后對所有患者進行腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分[5]。CC 0 分表示肉眼無瘤；CC 1 分表示腫瘤結節(jié)直徑≤2.5 mm；CC 2 分表示腫瘤結節(jié)直徑2.5 mm ～2.5 cm；CC 3 分表示腫瘤結節(jié)直徑≥2.5 cm 或腹盆腔內腫瘤結節(jié)有相互融合。

對23 個不同解剖部位是否存在腫瘤病變進行判定。對可疑腫瘤病變予以切除并進行病理組織學檢查。初次子宮切除術時如果殘留病變部位檢查陽性定義為腫瘤進展，而腫瘤切除部位檢查陽性定義為腫瘤復發(fā)。

1.2.5 隨訪 由經(jīng)驗豐富的腫瘤醫(yī)師進行門診隨訪3年，每3 個月隨訪1 次。3年內每6 個月復查胸部、腹部及盆腔CT，3年后每年復查胸部、腹部及盆腔CT，持續(xù)7年。對復發(fā)后二次手術及姑息性全身化療患者不納入統(tǒng)計分析。納入研究的20 例患者中，19例患者獲得了總生存期，1 例患者失訪。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SAS 9.4 軟件進行統(tǒng)計學分析。單變量描述性分析采用非參數(shù)檢驗?？偵娣治霾捎肒aplan-Meier 法，對數(shù)似然比檢驗設為＞0.10。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 20 例患者臨床及生存資料

20 例患者的臨床病理特點列見表1，2。實施CRS 時的中位年齡為52（24～73）歲，子宮及雙側附件切除術至腫瘤復發(fā)后二次CRS 的中位間隔時間為23（5～77）個月，平均間隔時間為26.9 個月。再次CRS 涉及腹膜切除及內臟切除，平均手術時間為11（5 ～15）h，中位手術時間9.53 h。中位PCI 為15（4～31）。20 例患者中有3 例未達到完全減瘤（15.0%），未能完全減瘤的部位分別位于末端小腸（1 例）、髂血管（1 例）及雙側膈下及盆腔（1 例）。

表1 20 例行二次CRS 治療的復發(fā)性卵巢癌患者臨床病理特點

表2 20 例二次CRS 治療復發(fā)性卵巢癌患者手術切除部位

8 例患者接受了直腸乙狀結腸交界切除及結腸直腸吻合術，1 例接受了腹會陰聯(lián)合直腸切除術，2 例接受了全結腸切除及末端回腸造口術，4 例患者進行了髂血管、主動脈或腔靜脈旁病灶切除。由于無法確定切除標本中的淋巴組織，因此無法判定這4 例患者的腫瘤病變是否為淋巴結轉移。

子宮切除術后的中位生存時間為60 個月，二次CRS 后的中位生存時間為34 個月。

2.2 20 例患者23 個不同部位的腫瘤發(fā)生率

二次CRS 時通過組織病理證實的腫瘤復發(fā)或進展的區(qū)域分布情況見表3。子宮切除術時腫瘤殘留部位出現(xiàn)新病變定義為腫瘤進展，而腫瘤切除部位出現(xiàn)新的病變定義為腫瘤復發(fā)。在23 個有腫瘤的部位中，18（78.3%）個部位腫瘤進展，5（21.7%）個部位腫瘤復發(fā)。腫瘤復發(fā)或進展最常見部位為右膈下70.0%（14/20），其次為大網(wǎng)膜、直腸乙狀結腸交界及直腸65.0%（13/20）。復發(fā)部位還見于前腹壁切口55.0%（11/20）、膀胱漿膜面50.0%（10/20）、右側輸尿管遠端50%（10/20）、陰道穹隆50%（10/20）及左側輸尿管遠端35%（7/20）。

表3 23 個部位的腫瘤發(fā)生率

3 討論

3.1 腫瘤細胞減滅術的手術策略

自1995年首次提出腹膜切除術開始，實施完全CRS 的外科技術已經(jīng)取得了顯著進展[6-7]。隨著手術范圍擴大，并發(fā)癥及死亡率均顯著增加，患者生存獲益并未增加。目前對于采取何種手術策略以達到最佳CRS 尚無定論。通過分析二次CRS 時發(fā)現(xiàn)的腫瘤復發(fā)或進展形式，可能有助于明確原發(fā)性原發(fā)性卵巢上皮性癌的最佳手術策略。實施CRS 原則是“最小切緣和體積規(guī)則”和“腫瘤細胞包裹理論”。

3.2 最小切緣和體積規(guī)則在細胞減滅術中的應用

最小切緣和體積規(guī)則限定了初發(fā)EOC 腹膜轉移病變及子宮切除的范圍，指導制定CRS 手術策略。最小切緣和體積規(guī)則有助于優(yōu)化手術策略，保證手術范圍足夠同時又不過度治療。例如，在卵巢癌網(wǎng)膜轉移病變侵犯胃壁大彎側時，根據(jù)最小切緣規(guī)則，CRS 時無需追求根治性盆腔腹膜切除聯(lián)合直腸乙狀結腸切除以達切緣陰性。

最小切緣和體積規(guī)則指導不同病變部位的手術范圍，具體范圍取決于腫瘤體積最大部位能達到的手術徹底程度。對于卵巢癌而言，根據(jù)最小切緣和體積規(guī)則，如果膈下及脾周有肉眼可見腫瘤病變殘留，則盆腔手術無需達到肉眼無瘤。初發(fā)卵巢癌的手術切除范圍有時僅限于雙側卵巢、輸卵管及網(wǎng)膜餅切除，子宮予以保留。同時需行全身化療以控制膈下及盆腔殘留病變。

如果腫瘤體積最大部位能夠手術徹底切除，CRS則需達到腹盆腔各部位肉眼無瘤。例如，在膈下及腹腔病灶能夠徹底切除情況下，卵巢癌手術治療可實施“改良后盆腔臟器切除”[8]。

3.3 腫瘤細胞包裹理論

腹膜是防止腹膜轉移的第一道防線。手術導致的腹膜損傷或完整性破壞會促進手術部位發(fā)生腫瘤轉移。腹膜表面損傷部位的腫瘤細胞包裹于血液及纖維蛋白凝塊之中。腫瘤細胞黏附定植于損傷部位形成腹膜轉移灶并逐步血管化。任何部位的殘留腫瘤病變均會產(chǎn)生腹腔游離癌細胞，這些游離癌細胞會在腹膜損傷部位迅速形成克隆。表3 中的數(shù)據(jù)顯示子宮切除術時手術切除部位的腫瘤復發(fā)更為嚴重。先前手術損傷部位腫瘤病變的分層融合顯示了腫瘤細胞包裹的大體外觀。

3.4 卵巢癌腫瘤細胞包裹理論

FIGO Щ期EOC，子宮、雙側附件聯(lián)合部分大網(wǎng)膜切除一直是公認的最佳治療，該策略有助于明確診斷并為腫瘤分期提供信息。然而，子宮切除術在臨床中存在一定質疑，子宮切除術會促進盆腔腫瘤病變進展。根治性盆腔手術并不一定延長患者生存，而且可能會因為腫瘤細胞包裹促進重要部位腫瘤復發(fā)。本研究表明，約55.0%患者出現(xiàn)腹部切口或腹腔鏡戳孔部位復發(fā)。在子宮切除術手術部位及盆腔腫瘤復發(fā)率較高。腫瘤復發(fā)常見部位依次為直腸乙狀結腸交界（65.0%）、膀胱、左側輸尿管遠端或陰道殘端（均50.0%）、左側盆壁（40.0%）、右側盆壁（35.0%）及右側輸尿管遠端（35.0%）（表1）。本研究所有接受二次CRS 的復發(fā)性EOC 患者均在初次子宮切除術時進行了盆腔CRS；但由于腫瘤細胞包裹，大部分患者最終還是出現(xiàn)了盆腔手術部位腫瘤復發(fā)。直腸乙狀結腸交界、膀胱及輸尿管遠端等重要結構內或周邊腫瘤復發(fā)，會引起胃腸道及泌尿功能嚴重損害，并加速患者死亡。Look 等[9]研究顯示有些部位腫瘤復發(fā)難以通過手術達到完全切除，從而使患者生存期縮短。手術損傷部位容易發(fā)生腫瘤復發(fā)也證明了腫瘤細胞包裹理論。

3.5 卵巢癌患者是否均需要實施子宮切除術的探討

EOC 原發(fā)部位在卵巢和輸卵管，子宮切除術成為初發(fā)卵巢癌患者的標準手術方式的原因，包括：1）輸卵管或卵巢淋巴可能通過子宮引流，保留存在隱匿性病灶的子宮則存在術后子宮腫瘤復發(fā)風險，但風險較低；2）約50%患者對新輔助化療有明顯療效并有機會行間歇性CRS，如果能夠經(jīng)膈肌腹膜下、肝胃韌帶腹膜下、內臟漿膜下徹底切除腫瘤病灶，則有必要實施子宮切除術、盆腔腹膜切除術及直腸乙狀結腸切除，如果膈肌腹膜下及腹腔病灶在新輔助化療后不能徹底手術切除，則無需行子宮切除；3）部分患者接受新輔助化療后子宮部位腫瘤仍巨大、對化療反應欠佳，此類患者有必要行子宮切除術和卵巢切除術。

3.6 同時性子宮內膜癌和卵巢癌患者行子宮切除術的探討

約10%EOC 患者同時合并侵襲性子宮內膜癌[10]，其中一種腫瘤可能為另一種腫瘤的轉移病變，而近期研究表明其是兩種起源截然不同的腫瘤[11]。此情況多見于圍絕經(jīng)期女性，通常腫瘤體積較大。臨床上很少出現(xiàn)跨體腔腹膜轉移，這一點與卵巢漿液性癌有所不同。Zaino 等[10]研究顯示EOC 合并子宮內膜癌患者預后良好，5年無病生存率85%，10年生存率80%。因此，這種情況需與卵巢子宮內膜樣癌所致轉移鑒別。對于卵巢內膜樣腺癌患者，膈下及腹腔病變常易切除。

Bunting 等[12]報道了卵巢癌并發(fā)子宮內膜癌，及子宮切除術在卵巢癌治療中的應用價值。451 例卵巢癌患者中，同時并發(fā)子宮內膜癌者占5%（15 例）。這部分患者子宮表面均無肉眼可見的漿液性病變浸潤，均未接受子宮切除術。其中僅3 例患者經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)異常。該研究建議卵巢子宮內膜樣癌患者應常規(guī)行盆腔超聲檢查。如果難以決斷是否行子宮切除，可于術中行子宮內膜刮除活檢，根據(jù)病理結果決定。

3.7 完全CRS 是實施子宮切除術和HIPEC 的指征

實施完全CRS 后游離癌細胞會通過腫瘤細胞包裹發(fā)生腹腔種植，HIPEC 可進一步減少腹腔內游離癌細胞數(shù)量。van Driel 等[13]研究證實，EOC 患者實施間歇性CRS+HIPEC 較單純手術生存獲益更大。Spiliotis 等[14]研究同樣證實CRS+HIPEC 對EOC 的治療價值。HIPEC 對已形成的種植轉移灶有效，上述兩項研究所展示的生存獲益可能更大。子宮切除術后有必要行HIPEC 以清除腫瘤細胞包裹。

3.8 結語與展望

本文研究了子宮及雙側附件切除術治療初發(fā)EOC 后，腹盆腔不同部位腫瘤復發(fā)或進展的特點。主要優(yōu)點是所有數(shù)據(jù)為獨特的前瞻性數(shù)據(jù)。盡管二次手術治療時常發(fā)現(xiàn)盆腔腫瘤復發(fā)或進展，但不同部位腫瘤病變形式相關研究報道較少。本研究證明了腫瘤細胞包裹理論在EOC 發(fā)展中的重要意義。

腫瘤病變的精確定位為區(qū)分腫瘤復發(fā)或腫瘤進展提供了便利。這使臨床醫(yī)師更易理解EOC 行子宮切除術有時并非必須，而子宮切除有時會帶來不良后果。由于腫瘤細胞包裹，手術損傷部位腫瘤復發(fā)或進展會更加嚴重。

本研究的缺點是符合納入標準的病例數(shù)較少。僅20 例患者難以進行統(tǒng)計學分析。此外，本文未嘗試報道無病生存期，患者CRS 后在本單位的隨訪率較低，因此關于無病生存期的數(shù)據(jù)可靠性不足。關于復發(fā)病變的確切數(shù)據(jù)很難獲得，而且較少能夠通過組織活檢證實。本文對指導EOC 外科治療具有重要意義。子宮切除術會導致大量腫瘤細胞包裹于手術部位。雙側輸卵管及卵巢常需切除。如果切除大網(wǎng)膜有利于最大程度減瘤及減緩惡性腹水發(fā)生，則應盡可能切除大網(wǎng)膜及大網(wǎng)膜病損?，F(xiàn)代機械止血儀器及高壓球形電刀外科技術為實施有限的雙側輸卵管卵巢切除術提供了便利條件[9]。如果上腹部有腫瘤病變殘留，則盆腔殘留同樣程度的腫瘤病變并不會影響治療效果，此時不應行子宮切除術。

子宮切除術治療卵巢癌具有明確的適應證：1）盆腔病變嚴重，勉強保留子宮將妨礙完全CRS；2）腹腔內包括雙側膈下病變能夠徹底切除，實現(xiàn)肉眼無瘤時。子宮切除術可達到完全CRS，則子宮切除術就是有意義的外科治療。如果手術不能達到腹腔內肉眼無瘤，那么子宮切除術沒有任何意義，反而會因為腫瘤細胞包裹導致不利后果。