林 萍 崔偉鋒 慶 慧 李 玲 雷斯媛

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450046；2.河南省中醫(yī)藥研究院，河南鄭州 450004；3.河南省人民醫(yī)院高血壓科，河南鄭州 450003

高血壓是我國(guó)一種常見(jiàn)病和多發(fā)病[1]，是導(dǎo)致多種心、腦、腎、血管疾病的主要病因和危險(xiǎn)因素[2]。焦慮癥是一種神經(jīng)癥性障礙，常伴有頭暈、心悸、胸悶、呼吸急促、口干、出汗、尿頻尿急等自主神經(jīng)癥狀[3]。焦慮癥與高血壓的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[4]。相關(guān)研究表明，高血壓伴焦慮癥的比例可高達(dá)4.4%～51.0%[5-7]，已成為當(dāng)前社會(huì)主要的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)之一[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)西藥治療高血壓和焦慮癥，但其具有較大的副作用和依賴性，往往引起患者的擔(dān)憂和恐懼[9]。近年來(lái)隨著中醫(yī)理論和實(shí)踐的發(fā)展，中藥治療高血壓伴焦慮癥的效果顯著，可起到穩(wěn)定血壓、減少血壓變異性、降低血管內(nèi)皮素水平、控制炎癥因子、改善焦慮癥狀及減少不良反應(yīng)等作用[10-12]。但中醫(yī)辨證為醫(yī)師基于癥狀、體征、舌象、脈象的綜合，其結(jié)果缺乏客觀性，具有很強(qiáng)的主觀性和模糊性[13]。因此，本研究采用隱結(jié)構(gòu)結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則方法初步分析臨床癥狀及用藥等客觀數(shù)據(jù)，探索中醫(yī)藥治療高血壓伴焦慮癥的證候分布特點(diǎn)，以期為臨床辨證論治及用藥提供客觀可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 選取2018 年1 月至2020 年8 月河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院和河南省人民醫(yī)院高血壓科門診或住院的180 例高血壓伴焦慮癥患者，通過(guò)使用調(diào)查表對(duì)研究人群的基線資料和疾病診療信息進(jìn)行專業(yè)的評(píng)估。如實(shí)記錄患者的癥狀、體征、證型、舌脈、處方用藥等信息。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018 版《中國(guó)高血壓防治指南》[14]。漢密爾頓焦慮量表依據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織關(guān)于焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICD-10）[15]。中醫(yī)癥候積分量表依據(jù)2002 版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[16]。中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)編訂的《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南》[17]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[18]眩暈、不寐及郁證的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述高血壓及焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合相關(guān)中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；處方藥物組成明確；漢密爾頓焦慮量表總分≥14 分；年齡18～70 歲；獲得受試者知情及同意。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 甲狀腺功能亢進(jìn)等導(dǎo)致的繼發(fā)性焦慮；繼發(fā)性高血壓；精神分裂癥等伴發(fā)的焦慮；妊娠期、哺乳期婦女；有酗酒等不良生活習(xí)慣、態(tài)度惡劣及不配合研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立及數(shù)據(jù)預(yù)處理 利用Epidata 3.1 建立臨床信息數(shù)據(jù)庫(kù)，以高血壓伴焦慮癥患者的中醫(yī)癥狀及處方用藥為數(shù)據(jù)屬性，患者臨床癥狀的描述參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》[19]與《中醫(yī)診斷學(xué)》[20]，中藥藥名參照《中華人民共和國(guó)藥典》[21]進(jìn)行規(guī)范，例如，炒白術(shù)替換為白術(shù)，清半夏、法半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏，龍牡拆分為煅龍骨、煅牡蠣。屬性值二值化處理，即每個(gè)值根據(jù)每個(gè)入組患者，相應(yīng)的屬性值根據(jù)癥狀存在與否為0 或1，雙人雙機(jī)錄入，第3 人審核，然后進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，僅保留頻率＞5%的癥狀，導(dǎo)出數(shù)據(jù)并將其轉(zhuǎn)換為逗號(hào)分隔的CSV 格式。

1.2.2 數(shù)據(jù)挖掘分析 運(yùn)用隱結(jié)構(gòu)分析軟件（Lantern 5.0）利用LTM-EAST 算法對(duì)高血壓伴焦慮癥患者的癥狀數(shù)據(jù)和藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行隱結(jié)構(gòu)分析，建立隱結(jié)構(gòu)模型。用隱類概率、顯變量的分布情況、互信息及累積信息覆蓋度等進(jìn)行描繪，再行綜合聚類分析，最后歸納和提取高血壓伴焦慮癥的證候要素，并結(jié)合辨證論治以分析用藥規(guī)則。采用Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并利用SAS 10.0 分析軟件進(jìn)行藥-癥數(shù)據(jù)挖掘。

2 結(jié)果

對(duì)納入的180 例高血壓伴焦慮癥患者的54 個(gè)癥狀、37 味藥物，分別建立證候及藥物隱結(jié)構(gòu)模型，并進(jìn)行多角度分析。

2.1 構(gòu)建證候隱結(jié)構(gòu)模型

對(duì)180 例患者的首診癥、舌、脈等數(shù)據(jù)信息利用LTM-EAST 算法進(jìn)行分析，構(gòu)建證候隱結(jié)構(gòu)模型，共有13 個(gè)隱變量，以Y0，Y1，Y2……Y12 表示，其中除Y6涉及3 個(gè)隱類，每個(gè)隱變量下均涉及2 個(gè)隱性，共27個(gè)隱類。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為貝葉斯信息測(cè)度評(píng)分。見(jiàn)圖1。

圖1 高血壓伴焦慮癥患者癥狀隱結(jié)構(gòu)模型

證癥的不同側(cè)面可由多個(gè)隱類反映，將Y0～Y12行綜合聚類，可聚為6 類，分別為Z1、Z2……Z6。以Z1 陰虛陽(yáng)亢證為例，眩暈與Z1 的互信息數(shù)值最大（0.17），胖舌次之（0.09），直至遞減至盜汗（0.04）時(shí)，累積信息覆蓋度已達(dá)96%，可作為詮釋Z1 陰虛陽(yáng)亢證證候描述要素的必要特征，且表示病位在肝、腎，由此亦可以得出其他證型。見(jiàn)表1。

表1 綜合聚類Z1～Z6 的隱結(jié)構(gòu)模型證候提取表

2.2 構(gòu)建高血壓伴焦慮癥藥物的隱結(jié)構(gòu)模型

以高頻藥物構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型后，得到11 個(gè)隱變量，分別以Y0、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7……Y10 表示，每個(gè)隱變量下均有2 個(gè)隱類，共22 個(gè)隱類。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為貝葉斯信息測(cè)度評(píng)分。見(jiàn)圖2。

圖2 高血壓伴焦慮癥患者藥物隱結(jié)構(gòu)模型

同一類藥物或者某一角度的處方配伍可反映在不同隱類，將Y0 等10 個(gè)隱變量進(jìn)行綜合聚類，可歸為Z1～Z6。以Z1 為例，天麻與Z1 的互信息數(shù)值最大（0.34），當(dāng)歸（0.24）遞減之，依次減至鉤藤（0.15），其累積信息覆蓋度已達(dá)到95%，可反映該證型的分布特征為肝陽(yáng)上亢。由此可得出Z2～Z6 綜合聚類結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 高血壓伴焦慮癥藥物隱結(jié)構(gòu)模型綜合聚類Z1～Z6 詮釋

2.3 高血壓伴焦慮癥藥－癥關(guān)聯(lián)規(guī)則

設(shè)定最小支持度為0.05，置信度為60%，分別對(duì)高血壓伴焦慮癥患者的藥-藥、藥-癥關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行挖掘，篩選置信度＞80%。藥-癥強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則88 條，其中二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則44 條，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則41 條，四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則3 條，二、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則選前15 條，見(jiàn)表3。藥-癥間的網(wǎng)絡(luò)展示關(guān)聯(lián)規(guī)則同藥-藥間規(guī)則。藥-癥間的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示中圓點(diǎn)越大、顏色越深，說(shuō)明關(guān)聯(lián)度越強(qiáng)，反之則越弱。見(jiàn)圖3。

圖3 頻率＞5%藥－癥間關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

表3 高血壓伴焦慮癥藥－癥關(guān)聯(lián)分析

3 討論

高血壓在中醫(yī)上可歸屬“眩暈”“頭痛”等病證，焦慮癥可歸于情志病范疇，與“郁證”“虛煩不寐”“驚悸”“百合病”“奔豚氣病”和“臟躁”等病證有關(guān)，與肝、脾、腎三臟關(guān)系密切[22-23]。隨著社會(huì)應(yīng)激源的不斷增多，身心問(wèn)題引發(fā)了眾多的關(guān)注。張穎等[24]在研究中指出，高血壓伴焦慮癥患者的血壓變異性在不同證型中痰瘀互結(jié)證最多，肝火旺盛證次之，腎氣虧虛證及陰虛陽(yáng)亢證最少。劉倩[25]在研究中發(fā)現(xiàn)，肝郁痰阻、陰虛陽(yáng)亢、肝火亢盛、陰陽(yáng)兩虛、心脾兩虛為高血壓伴焦慮癥的常見(jiàn)證型。張智芳[26]在研究高血壓與抑郁癥、焦慮癥的相關(guān)性及中醫(yī)證型探討中則發(fā)現(xiàn)高血壓伴焦慮癥患者以陰陽(yáng)兩虛為常見(jiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓伴焦慮癥的病位多在肝、脾和腎，病性虛實(shí)夾雜，熱性較多。通過(guò)綜合聚類Z1～Z6 可以看出，高血壓伴焦慮癥的證型多為：陰虛陽(yáng)亢證、肝郁脾虛證、痰濁內(nèi)蘊(yùn)證、心脾兩虛證、腎陰虧虛證、氣滯血瘀證，其中痰濁內(nèi)蘊(yùn)證為最常見(jiàn)證型。證候的各隱變量中，Y0 為陰虛陽(yáng)亢夾有痰濕、血瘀的癥狀，高血壓伴焦慮癥患者多因情緒不佳、氣機(jī)不暢，肝失條達(dá)、肝陽(yáng)上亢，故見(jiàn)眩暈、脈弦，若痰濁上擾清竅則見(jiàn)健忘，體內(nèi)氣血津液輸布不利，則神疲體倦、暗紅舌等；Y7 為肝郁脾虛的癥狀，高血壓患者多為肝陽(yáng)上亢證，肝木克脾土，則出現(xiàn)眩暈、便溏等癥狀；Y9 為心脾兩虛的癥狀，心主血脈，其華在面，心血不足則面色不華，脾虛則便溏，脾主運(yùn)化水谷精微，心脾兩虛則氣血不得以濡養(yǎng)四肢百骸，溫煦不足則畏寒肢冷，久則寒凝血瘀，繼而肢體疼痛；Y11、Y12 為肝腎虧虛的癥狀，腎主藏精，主生長(zhǎng)發(fā)育生殖，若腎氣不足則出現(xiàn)健忘、腰膝酸軟。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓伴焦慮癥患者常用的藥物為茯苓、天麻、陳皮、炙甘草、半夏、當(dāng)歸、白術(shù)、柴胡、川芎、黃芩等。結(jié)合專業(yè)知識(shí)，對(duì)20 個(gè)隱類進(jìn)行綜合聚類，得出Z1～Z6 六類，其中Z2 中的隱變量Y0（炒酸棗仁、首烏藤）、Y6（煅牡蠣、合歡皮）等提示治療高血壓伴焦慮癥患者應(yīng)注重養(yǎng)心安神；Z3 中的隱變量Y0（茯苓、梔子）、Y1（白術(shù)）、Y2（薏苡仁）、Y3（陳皮、半夏、枳實(shí)）等均提示應(yīng)健脾祛濕，化痰清熱；Z6 的隱變量Y3（陳皮、枳實(shí)），Y6（香附）、Y7（柴胡）、Y10（天麻、川芎、鉤藤）等均提示應(yīng)疏肝理氣；可知治療本病應(yīng)注重養(yǎng)心安神、化痰清熱、疏肝理氣等。

以方（藥）測(cè)證是探索中醫(yī)證候診斷的有效方法，法因證立，方由法成，從方藥性味、功效處方及癥狀，推知病變的本質(zhì)[27-28]。Z1～Z6 經(jīng)過(guò)隱類權(quán)重計(jì)算后提示Z1～Z6 分別對(duì)應(yīng)天麻鉤藤飲、六味地黃丸、酸棗仁湯、二陳湯、柴芩湯、杞菊地黃湯、柴胡疏肝散等，以方測(cè)癥，推測(cè)其對(duì)應(yīng)的證候分別為陰虛陽(yáng)亢證、心脾兩虛證、痰濁內(nèi)蘊(yùn)證、肝郁脾虛證、腎陰虧虛證和氣滯血瘀證。以Z1（Y2、Y5、Y9、Y10）為例，Y10 天麻、鉤藤為天麻鉤藤飲的核心用藥。天麻、鉤藤具有平肝潛陽(yáng)的功效，枸杞子、菊花、山藥、熟地、澤瀉則是六味地黃湯的核心用藥，以枸杞子、山藥、熟地滋補(bǔ)肝腎，配以菊花、澤瀉即能清熱疏泄，又防止滋補(bǔ)過(guò)于滋膩。

在中醫(yī)藥領(lǐng)域運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘分析藥物、癥狀等要素之間的相關(guān)性，使核心藥物、核心處方及核心癥狀等得以推演[29-30]。如本研究中藥-癥強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中二聯(lián)項(xiàng)的茯苓→少寐、心煩易怒、眩暈、心悸，白術(shù)→心悸，陳皮→健忘、神疲體倦，三聯(lián)項(xiàng)中陳皮+茯苓→心悸、陳皮+天麻→健忘、神疲體倦，以及四聯(lián)項(xiàng)半夏+陳皮+茯苓→心悸、胸部悶塞、神疲體倦等，其中半夏、陳皮為二陳湯的主藥；茯苓、白術(shù)、陳皮、半夏、天麻為半夏白術(shù)天麻湯的主藥。由此可知高血壓伴焦慮癥患者，多為痰濁內(nèi)蘊(yùn)證，臨證用藥常選用二陳湯、半夏白術(shù)天麻湯以化痰健脾，平肝熄風(fēng)[31-33]。相關(guān)研究表明，半夏白術(shù)天麻湯具有調(diào)節(jié)炎癥因子、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度和活性異常、抑制炎癥反應(yīng)等藥理作用，以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，有效控制血壓水平[34-35]。

綜上所述，通過(guò)建立隱結(jié)構(gòu)模型并量化分析數(shù)據(jù)，為中醫(yī)辨證提供了有效的工具。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓伴焦慮癥患者病位多在肝、脾、腎，病性多為虛、實(shí)、熱。常見(jiàn)癥型為陰虛陽(yáng)亢證、肝郁脾虛證、痰濁內(nèi)蘊(yùn)證、心脾兩虛證、腎陰虧虛證、氣滯血瘀證等，多為痰濁內(nèi)蘊(yùn)證，治療結(jié)合疏肝理氣、滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀、養(yǎng)心安神等辨證論治；用藥以健脾化痰為本，理氣、活血、滋陰、安神為標(biāo)。但由于研究的樣本量較小、研究中心單一，結(jié)果具有一定的局限性，需要后期進(jìn)一步的大樣本的研究，以提供更有信度的證據(jù)。