劉深梵 宮宇澄 寇夢(mèng)佳 王志斌

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院脾胃肝膽科，北京 100078

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不明確的以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)的慢性非特異性腸道疾病，中醫(yī)稱之為“久痢”“休息痢”，其病變主要限于大腸黏膜和黏膜下層。臨床表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便、腹痛，病情輕重不等，多呈反復(fù)發(fā)作的慢性病程。目前UC 的臨床治療包括中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合等多種模式[1-2]。近年臨床試驗(yàn)或meta 分析表明，與單用西醫(yī)治療比較，中西醫(yī)結(jié)合或中醫(yī)治療能提高臨床效果，降低復(fù)發(fā)率[3-8]。本研究以寒熱錯(cuò)雜型UC 為例，采用貝葉斯網(wǎng)狀meta 分析方法，同時(shí)對(duì)多種治療方案進(jìn)行比較，分析效果差異，以期為臨床治療UC 選出最合適方案提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略與方法

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science 及Embase，搜集關(guān)于寒熱錯(cuò)雜型潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2022 年1 月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括Medicine，Chinese Traditional；Drugs，Chinese Herbal；ulcerative colitis；Randomized Controlled Trial。中文檢索詞包括潰瘍性結(jié)腸炎、中醫(yī)、中藥、隨機(jī)、隨機(jī)對(duì)照。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為明確診斷為寒熱錯(cuò)雜型UC 的患者，其種族、國(guó)籍、年齡、病程、病變范圍不限；①干預(yù)措施至少有1 組包含中醫(yī)治療，治療方式及內(nèi)容不限；③結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率；④研究類型為RCT；⑤中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)有缺失或不能用于統(tǒng)計(jì)分析；②重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，咨詢第三方協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容主要包括納入研究的基本信息、研究對(duì)象的基線特征、干預(yù)措施、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素、臨床總有效率。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，采用背對(duì)背的方式評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，最后交叉核對(duì)結(jié)果。評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者和參與者盲法、結(jié)局評(píng)估盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚，共7 個(gè)條目。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.0 軟件和R 3.6.1 軟件進(jìn)行網(wǎng)狀meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI，若95%CI 下限＞1 表示方案所在列療效優(yōu)于所在行，若95%CI 上限＜1 表示方案所在行優(yōu)于所在列。使用Stata 15.0 軟件繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖。通過(guò)R 3.6.1 軟件的gemtc 軟件包使用貝葉斯框架進(jìn)行網(wǎng)狀meta 分析。當(dāng)存在閉合環(huán)時(shí)，直接比較與間接比較的一致性通過(guò)節(jié)點(diǎn)分裂值判斷，當(dāng)P＜0.05 時(shí)認(rèn)為存在明顯的不一致性。當(dāng)不存在閉合環(huán)時(shí)，無(wú)需進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。采用排序概率評(píng)價(jià)各方案的療效優(yōu)劣。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

本研究共檢索6 001 篇文獻(xiàn)，最終納入33 個(gè)RCT[9-41]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

本研究納入文獻(xiàn)共涉及2 263 例患者，包括8 種干預(yù)方案[A 方案（中藥口服）、B 方案（中藥口服+中藥灌腸）、C 方案（中藥口服+西藥口服）、D 方案（中藥口服+西藥口服+中藥灌腸）、a 方案（西藥口服）、b 方案（西藥口服+西藥灌腸）、d 方案（西藥口服+中藥灌腸）、e 方案（中藥灌腸）]，提取的結(jié)局指標(biāo)均為臨床總有效率。所納入研究的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚分析評(píng)價(jià)

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

2.3 收斂性評(píng)估與一致性檢驗(yàn)

本研究納入33 個(gè)RCT[9-41]的臨床總有效率網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖見(jiàn)圖3。網(wǎng)狀meta 分析的PSRF 值接近于1，經(jīng)100 000 次迭代計(jì)算后趨向于1 并達(dá)到穩(wěn)定，提示收斂性良好。閉合環(huán)的節(jié)點(diǎn)分析結(jié)果顯示，直接比較與間接比較的結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 8 種方案的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

2.4 8 種方案的臨床總有效率的網(wǎng)狀meta 分析

8 種方案兩兩比較，C 方案臨床總有效率高于A 方案，A、B、C、D 方案臨床總有效率均高于a 方案，B 方案總有效率高于b、d、e 方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各方案的排序概率由大到小排序?yàn)椋築 方案＞C 方案＞D 方案＞d 方案＞A 方案＞b 方案＞a 方案＞e方案。見(jiàn)圖4～5。

圖4 8 種方案治療寒熱錯(cuò)雜型潰瘍性結(jié)腸炎聯(lián)賽圖

3 討論

UC 作為炎癥性腸病的一種，根據(jù)臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)“痢疾”“泄瀉”的范疇。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為UC 發(fā)病主要與遺傳、環(huán)境、免疫和腸黏膜屏障損傷等因素有關(guān)。中醫(yī)則認(rèn)為脾胃虛弱，濕熱蘊(yùn)腸為其主要病機(jī)。治療方面，西醫(yī)治療采取藥物和手術(shù)治療為主，中醫(yī)治療方法多樣，通過(guò)口服藥物、灌腸、針灸都取得了一定的效果，同時(shí)，臨床上還采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療UC，可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢(shì)。

本研究通過(guò)網(wǎng)狀meta 分析的方式對(duì)多種模式治療寒熱錯(cuò)雜型UC 的臨床總有效率進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)8 種方案進(jìn)行效果排序，結(jié)果顯示：就口服藥物而言，C 方案優(yōu)于A 方案和a 方案；就口服+灌腸而言，B 方案優(yōu)于b、d 方案，提示中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合方案在臨床效果上均優(yōu)于西醫(yī)，其中中藥口服聯(lián)合中藥灌腸可能是所有方案中的最佳方案。中醫(yī)藥治療UC 的復(fù)方及有效成分種類繁多，具有多靶點(diǎn)整體調(diào)節(jié)的特色，可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫[42-45]、抗炎[8,46-47]、抗氧化[48-50]、修復(fù)腸黏膜屏障[51-52]、調(diào)控腸道菌群[53-54]等多種機(jī)制治療UC，明顯改善臨床癥狀，且其副作用小、效果穩(wěn)定[55-57]。中藥口服聯(lián)合中藥灌腸方案結(jié)合了中醫(yī)口服及外治兩種方式，較大限度地發(fā)揮了中醫(yī)藥治療UC 的優(yōu)勢(shì)，且避開(kāi)了西醫(yī)治療UC 可能產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)，有潛力成為治療UC 的最佳方案。

圖5 8 種方案治療寒熱錯(cuò)雜型潰瘍性結(jié)腸炎臨床總有效率的排序概率圖

本研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合與中醫(yī)方案的效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。僅在選用口服藥物上有所區(qū)別，提示臨床在面對(duì)難治性、易復(fù)發(fā)性尤其是活動(dòng)期的UC 患者需注意過(guò)多的疊加用藥并無(wú)明顯正向效果。

本研究存在一定的局限性：①雖未限制區(qū)域，但可能存在一定偏倚；②本研究未對(duì)患者病程、病位、病情嚴(yán)重程度等主要混雜因素進(jìn)行分析，這些因素也可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚；③由于納入文獻(xiàn)的數(shù)目及質(zhì)量有限，需要開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證這些結(jié)論。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。