姚宇馳 吳 敏

1.南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院燒傷整形科，江蘇淮安 223300；2.南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇淮安 223300

皮膚惡性黑色素瘤是一種起源于黑色素細胞的皮膚惡性腫瘤，致病機制不明且起病隱襲，惡性程度高且易出現(xiàn)早期轉移，部分患者預后較差[1-2]。而皮膚惡性黑色素瘤多發(fā)于體表，可視性高，目前臨床實踐中針對皮膚惡性黑色素瘤仍以手術切除為首選方案，可在短期內(nèi)有效控制原發(fā)癌進展，具有較高的臨床收益[3-4]。但近幾年相繼有學者報道[5-6]，皮膚惡性黑色素瘤患者手術切除后復發(fā)率及轉移率較高，易出現(xiàn)淋巴侵襲，部分患者預后不佳，更甚者出現(xiàn)死亡。帕博利珠單抗作為一類人源化IgG4 型抗程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1），可通過干預腫瘤PD-1 信號通路傳導發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。但由于帕博利珠單抗在國內(nèi)上市時間較短，臨床研究數(shù)據(jù)有限，部分臨床醫(yī)師在皮膚惡性黑色素瘤治療中難以決斷，為進一步驗證帕博利珠單抗應用于皮膚惡性黑色素瘤中的療效及安全性，現(xiàn)選取64 例皮膚惡性黑色素瘤患者進行研究，分析外科手術結合帕博利珠單抗治療皮膚惡性黑色素瘤的臨床效果及安全型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院2019 年3 月至2021 年1 月收治的64 例皮膚惡性黑色素瘤患者作為研究對象，以隨機數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各32 例。對照組女13 例，男19 例；年齡39～64 歲，平均（53.24±4.79）歲；病程11～36 個月，平均（20.51±1.44）個月；發(fā)病部位：頭頸部9 例、足部23 例；腫瘤TNM 分期：Ⅰ期16 例、Ⅱ期9 例、Ⅲ期7 例。研究組女15 例，男17 例；年齡40～64 歲，平均（53.77±4.28）歲；病程11～36 個月，平均（19.96±1.85）個月；發(fā)病部位：頭面部11 例、足部21 例；腫瘤TNM 分期：Ⅰ期15 例、Ⅱ期11 例、Ⅲ期6 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（YX-2018-012-01）。

納入標準：①符合《中國黑色素瘤規(guī)范化病理診斷專家共識（2017 年版）》[8]中皮膚惡性黑色素瘤的臨床診斷，并經(jīng)腫瘤細胞病理學活檢確診；②TNM 腫瘤分期為Ⅰ～Ⅲ期；③組織學分類肢端雀斑型（足部）、雀斑型（頭頸部）；④年齡≥18 歲；⑤患者及家屬均對本研究及治療藥物知情同意。

排除標準：①預計生存期≤6 個月；②合并其他惡性腫瘤；③心臟病或腦卒中既往史；④肝、腎功能障礙；⑤眼部黑色素瘤；⑥自身免疫性疾病或艾滋?。虎叻窝?、肝炎等傳染性疾病急性發(fā)作期。

1.2 研究方法

對照組患者予以單一手術切除治療，瘤體切除范圍依據(jù)腫瘤浸潤厚度予以確定，對原位癌厚度＜1.0 mm切緣間距瘤體邊緣1.0 cm，1.0～2.0 mm 切緣間距瘤體邊緣2.0 cm，＞2.0～4.0 mm 切緣間距瘤體邊緣2.0 cm，＞4.0 mm 切緣間距瘤體邊緣3.0 cm；對淋巴結腫大者輔以淋巴結清掃術治療。術后采用順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號：061205，規(guī)格：10 mg）+達卡巴嗪（南京制藥廠有限公司，批號：H32026231，規(guī)格：100 mg）化療方案，化療前5 d 將250 mg/m2的達卡巴嗪溶于250 ml 5%葡萄糖中靜脈滴注，化療第1、8 天將75 mg/m2的順鉑溶于250 ml 5%葡萄糖中靜脈滴注，28 d 為1 個周期，維持治療4 個周期。

研究組予以手術切除聯(lián)合帕博利珠單抗（美國默沙東藥廠，批號：20180019，規(guī)格：100 mg∶4 ml）免疫治療，每次給藥2 mg/kg，靜脈輸注＞30 min，3 周/次，維持4 個月后評估療效。手術治療方案同對照組。

1.3 觀察指標

臨床療效：參照臨床實體瘤療效評估標準1.1 版[9]評估治療4 個月后腫瘤進展狀況，包括進展（progressive disease，PD）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、部分緩解（partial response，PR）及完全緩解（complete remission，CR），臨床緩解率=（CR+PR）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

生活質(zhì)量：分別于患者治療前及治療4 個月后采用生活質(zhì)量測評量表74（generic quality of life inventory-74，GQOL-74）[10]評估患者的生活質(zhì)量，包括心理功能、物質(zhì)生活、軀體功能、社會功能4 個維度，各維度總分值均為100 分，得分越高提示生活質(zhì)量越好。

不良反應：參照不良反應術語標準4.0 版[11]評估患者治療4 個月內(nèi)不良反應發(fā)生率，評級標準包括1～5 級，嚴重程度依次對應為無癥狀、癥狀極輕（1 級）、中度（2 級）、重度（3 級）、危及生命（4 級）、死亡（5 級）。

生存分析：兩組患者均于首次給藥后門診或電話隨訪12 個月，記錄所有受試者生存情況，隨訪截至2022 年1 月。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組內(nèi)比較行配對t 檢驗，組間比較行獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗。以Kaplan-Meier法對皮膚惡性黑色素瘤患者預后1 年生存率進行分析，行Log-rank χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組疾病控制率高于對照組（P＜0.05）；兩組臨床緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后GQOL-74 評分比較

治療前，兩組GQOL-74 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組社會功能、心理功能、軀體功能評分較治療前均升高，且研究組高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后GQOL-74 評分比較（分，）

表2 兩組治療前后GQOL-74 評分比較（分，）

注GQOL-74：生活質(zhì)量測評量表74

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較

對照組治療后4 個月內(nèi)，出現(xiàn)術后創(chuàng)傷不良反應4 例，均為1 級不良反應，包括疲乏困倦3 例和皮疹瘙癢1 例；研究組1 級不良反應10 例，2 級不良反應7 例，3 級不良反應1 例，4 級不良反應1 例。研究組藥物不良反應總發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生率比較

2.4 兩組預后生存分析

截至本研究隨訪終止日期，兩組均未出現(xiàn)失訪患者。研究組1 例頭頸部黑色素瘤患者死亡，1 年生存率為96.88%；對照組死亡7 例，均為頭頸部黑色素瘤患者，1 年生存率為78.12%。研究組生存曲線高于對照組（Log-rank χ2=5.171，P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討論

目前國際腫瘤領域針對皮膚惡性黑色素瘤的免疫靶向治療多以PD-1 單抗和CTLA-4 單抗為首選，且均經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局認可，可在一定程度上抑制腫瘤進展，延長患者生存期[12-15]。針對皮膚惡性黑色素瘤的國內(nèi)研究逐漸過渡至生物免疫靶向治療階段。藥理學研究發(fā)現(xiàn)[16]，人體免疫T 細胞表達的PD-1 受體通過結合其配體PD-L1、PD-L2，阻礙細胞因子生成及免疫T 細胞分化，而皮膚惡性黑色素瘤細胞的PD-1 配體表達量上調(diào)后強化該信號通路，降低T 細胞的免疫監(jiān)視作用，繼而出現(xiàn)免疫逃逸反應，加快皮膚惡性黑色素瘤患者病情進展。

帕博利珠單抗作為國際首個獲批的可應用于晚期皮膚惡性黑色素瘤二線治療的PD-1 單抗，基于其顯著的抗癌特性及效果后被美國FDA 擴展批準為皮膚惡性黑色素瘤的一線治療藥物，同時可應用于其他癌癥[17]。但由于國內(nèi)上市時間較短，研究數(shù)據(jù)有限，人種、膚色等客觀條件是否會對其安全性造成影響尚未可知。本研究結果顯示，研究組治療后疾病控制率優(yōu)于對照組，提示外科手術結合帕博利珠單抗治療皮膚惡性黑色素瘤，可有效抑制腫瘤進展，提升疾病控制率?？赡芘c帕博利珠單抗對皮膚惡性黑色素瘤的作用機制有關，帕博利珠單抗通過競爭性結合機體免疫T 細胞表達的PD-1 受體，抑制PD-1 受體與其配體PD-L1 或PD-L2 結合，進而重新激活T 細胞的免疫監(jiān)視作用，最終抑制腫瘤細胞增殖、分化過程[18-22]。因此筆者建議后續(xù)臨床針對皮膚惡性黑色素瘤治療中可優(yōu)先考慮帕博利珠單抗治療方案，以緩解或穩(wěn)定病情進展為首要目標。本研究中研究組甲狀腺功能異常發(fā)生率高于對照組，提示帕博利珠單抗應用于皮膚惡性黑色素瘤治療中可能影響甲狀腺功能，但患者耐受性均良好。因此，應用帕博利珠單抗治療皮膚惡性黑色素瘤的同時應積極檢測患者甲狀腺等內(nèi)分泌功能指標，保證藥物安全性。研究認為甲狀腺功能異常的原因可能與帕博利珠單抗在阻礙PD-1 信號通路的同時，誘發(fā)機體免疫紊亂所致，但仍需藥理學研究進一步證實[23-25]。本研究結果顯示，研究組生存曲線高于對照組，進一步證實帕博利珠單抗可有效提高皮膚惡性黑色素瘤的臨床療效，且具有良性介導作用。本研究結果顯示，研究組治療4 個月后生存質(zhì)量評分高于對照組，提示帕博利珠單抗在改善皮膚惡性黑色素瘤患者整體生存質(zhì)量方面，同樣具有良性調(diào)節(jié)作用。本研究仍存在不足之處，此次研究納入樣本量有限，后續(xù)臨床實踐中可遞進開展隨機大樣本對照研究，進一步證實本研究結論。

綜上，帕博利珠單抗在皮膚惡性黑色素瘤治療中可顯著提高疾病控制率，可能出現(xiàn)甲狀腺功能異常等不良反應風險，但患者可耐受。帕博利珠單抗臨床應用中應結合臨床實際，在延長患者生存期和保障用藥安全性方面擇其優(yōu)，針對中晚期皮膚惡性黑色素瘤患者可優(yōu)先予以帕博利珠單抗治療。