陳曦 孫慶佳 張?chǎng)?朱冬冬

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130033)

鼻腔內(nèi)翻性乳頭狀瘤(SIP)是一種良性腫瘤，來源于鼻腔施耐德黏膜，占鼻竇腫瘤的0.5%～4%〔1〕。病理學(xué)上SIP上皮向黏膜下層基質(zhì)呈內(nèi)翻性生長(zhǎng)，這點(diǎn)區(qū)別于其他類型的鼻腔乳頭狀瘤。與其他良性腫瘤不同，SIP顯示出有侵襲性的生物學(xué)行為，包括向周邊正常組織侵襲、治療后復(fù)發(fā)、惡性轉(zhuǎn)化〔2〕。因此，SIP可侵襲鼻竇、眼眶、和顱底，臨近重要器官的侵犯可能導(dǎo)致SIP患者預(yù)后不良〔2〕。迄今為止，SIP的治療主要以手術(shù)為主，而針對(duì)SIP轉(zhuǎn)變鱗狀細(xì)胞癌(SIP/SCC)的治療為手術(shù)結(jié)合放療。目前，大多數(shù)外科醫(yī)生更傾向于內(nèi)窺鏡切除SIP，與傳統(tǒng)的開放性入路相比，其復(fù)發(fā)率相似，創(chuàng)傷較小，面部無瘢痕。但SIP手術(shù)后復(fù)發(fā)出現(xiàn)的原因是第一次手術(shù)時(shí)根治不足〔2〕。因此，術(shù)前評(píng)估和術(shù)后隨訪非常重要。本文對(duì)SIP的臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SIP復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素

了解臨床危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防SIP的復(fù)發(fā)至關(guān)重要。與其他頭頸部腫瘤相似，吸煙已被確定為SIP復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素之一。在兩項(xiàng)大樣本的臨床研究中〔3〕，戶外和工業(yè)職業(yè)可能是另一個(gè)潛在的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素〔4〕。包括吸煙史、吸煙量和職業(yè)環(huán)境〔3，4〕。Nomura等〔5〕發(fā)現(xiàn)SIP受影響區(qū)域與鼻中隔偏曲的凹側(cè)面相關(guān)聯(lián)。考慮到該位置高速氣流的高壁剪應(yīng)力，這項(xiàng)研究可能提示了人乳頭狀瘤病毒和化學(xué)物質(zhì)在鼻腔乳頭狀瘤發(fā)病中的作用，這是由于氣流造成的創(chuàng)傷性影響〔5〕。然而，鼻中隔偏曲矯正術(shù)是否應(yīng)聯(lián)合SIP手術(shù)還有待進(jìn)一步研究。

在大多數(shù)頭頸部腫瘤中，臨床分期與疾病的治療后復(fù)發(fā)和預(yù)后不良有關(guān)〔6〕。SIP的臨床分期已被闡明，包括Krouse分期系統(tǒng)〔7〕、Furuta分期系統(tǒng)〔8〕、Cannady分期系統(tǒng)〔9〕和Han分期系統(tǒng)〔10〕。其中Krouse分期系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的〔11〕。一項(xiàng)涉及156例SIP患者的研究中，未發(fā)現(xiàn)Krouse分期系統(tǒng)與SIP復(fù)發(fā)之間的關(guān)系〔12〕。在一項(xiàng)涉及578例SIP患者的多中心研究中，3個(gè)分期系統(tǒng)并未發(fā)現(xiàn)與SIP復(fù)發(fā)率相關(guān)〔2〕。該項(xiàng)研究還表明，接受單次內(nèi)鏡手術(shù)的晚期SIP患者的復(fù)發(fā)率較高。而且，侵犯額竇或上頜骨的SIP與較高的復(fù)發(fā)率相關(guān)〔2〕。另一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)回顧性研究與其研究結(jié)果一致，在57例患有蝶竇內(nèi)的SIP患者中，與視神經(jīng)和頸動(dòng)脈有粘連的SIP復(fù)發(fā)率高達(dá)14.6%〔13〕。最近兩項(xiàng)涉及87例和32例SIP/SCC患者的研究表明，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的晚期分期和治療方法可能是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素〔14,15〕。這是迄今為止報(bào)告中最大樣本量的SIP/SCC病例。這些研究提出了吸煙、化學(xué)暴露、鼻中隔偏曲、SIP位置、二次手術(shù)和SIP/SCC的AJCC分期可能是臨床SIP進(jìn)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素。值得注意的是，SIP/SCC的AJCC分期可能有助于治療選擇〔14,15〕。

手術(shù)方法的選擇可能是另一種潛在的SIP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)(ESS)被認(rèn)為是大多數(shù)SIP患者的首選治療方法，但手術(shù)決策應(yīng)考慮范圍、體積和病變位置。一項(xiàng)對(duì)212例SIP患者的研究表明，廣泛累及額竇和(或)眶上氣房的SIP病變可能需要聯(lián)合入路〔16〕。此外，韓國(guó)的多中心研究建議外科醫(yī)生特別是新手外科醫(yī)生〔2〕應(yīng)該考慮采用聯(lián)合方法減少晚期SIP復(fù)發(fā)(晚期指Krouse分期系統(tǒng)：T3分期〔7〕，F(xiàn)uruta分期系統(tǒng)：T3-A分期〔8〕；Cannady分期系統(tǒng)：B組〔9〕)。盡管有研究提出，涉及上頜竇內(nèi)附著點(diǎn)的SIP需要內(nèi)窺鏡及外開放入路的聯(lián)合手術(shù)技術(shù)〔1〕，但新出現(xiàn)的證據(jù)表明，新改良的ESS技術(shù)(內(nèi)窺鏡改良的上頜骨內(nèi)側(cè)切除術(shù)和經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡前后頜骨內(nèi)側(cè)切除術(shù))可獲得更好的視覺效果，保留重要結(jié)構(gòu)，包括下鼻甲和鼻淚管〔17，18〕。然而，有研究提出，內(nèi)窺鏡外聯(lián)合入路對(duì)于復(fù)發(fā)性上頜SIP仍然是必要的〔19〕。因此，需要多中心研究或大型Meta分析來確定影響SIP進(jìn)展和復(fù)發(fā)的重要因素。

總之，SIP/SCC的位置、二次手術(shù)、AJCC分期及晚期SIP手術(shù)方法的選擇直接導(dǎo)致腫瘤切除不完全或不充分。是SIP復(fù)發(fā)的直接危險(xiǎn)因素。不完全或不充分的切除是復(fù)發(fā)的直接原因。

2 SIP復(fù)發(fā)的臨床預(yù)防

SIP復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的管理包括精確識(shí)別SIP附著部位、鼻腔區(qū)域的解剖異常、仔細(xì)規(guī)劃手術(shù)程序和精心計(jì)劃的術(shù)后隨訪〔12〕。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)的使用對(duì)于術(shù)前預(yù)測(cè)SIP附著部位和分化至關(guān)重要〔20〕。SIP附著部位的根治性切除對(duì)于第一次手術(shù)切除至關(guān)重要〔21〕。因此，影像學(xué)對(duì)于術(shù)前預(yù)測(cè)SIP附著部位具有重要意義。其中，MRI在鑒別軟組織方面可能有優(yōu)勢(shì)，能更清晰地識(shí)別炎癥，也能識(shí)別腫瘤邊緣、腫瘤范圍和迂回的小腦模式(CCP)即腦回征。Wang等〔22〕證明在T2同質(zhì)性、CCP及其他MRI參數(shù)上，SIP與惡性腫瘤有顯著差異，非增強(qiáng)和靜態(tài)結(jié)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI有助于鑒別SIP和惡性腫瘤。另一項(xiàng)研究表明，使用3.0-T MRI通過假性連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記對(duì)腫瘤血流的測(cè)值能有效區(qū)分SCC、非侵襲性SIP和侵襲性SIP〔23〕。Nakamaru等〔24〕研究表明，與CT掃描相比，MRI顯示出更高的特異性，術(shù)前CT和MRI的結(jié)合可能比單獨(dú)使用CT或MRI提供更有用的信息。

目前，尚無明顯的臨床體征和癥狀來區(qū)分SIP和SIP的惡變〔2，20〕。此外，術(shù)前組織學(xué)檢查對(duì)區(qū)分SIP和SIP的惡變是困難和無效的〔14〕。

有研究認(rèn)為CT/MRI在區(qū)分SIP和SCC方面可能無效〔25〕。因此，最近的研究引入了氟-18-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(PET/CT)來鑒定SIP。Allegra等〔25〕采用18FDG-PET/CT對(duì)12例患者(其中7例初步診斷為SIP，5例懷疑為SIP復(fù)發(fā))進(jìn)行SIP診斷，敏感性和特異性均為100%。同樣，2015年一項(xiàng)研究表明，18FDG-PET/CT能通過不同的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUV max)值區(qū)分息肉、SIP和SCC〔26〕。這些研究表明術(shù)前SIP成像應(yīng)包括CT、MRI和PET/CT的結(jié)合。

組織學(xué)上，與SIP相關(guān)的最常見惡性腫瘤是SCC。然而，越來越多的證據(jù)表明，SIP和其他腫瘤之間存在并發(fā)的可能。Karam等〔27〕報(bào)告了1例SIP與嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生病理特征相似的病例切除腫瘤，術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，患者接受輔助化療，在42個(gè)月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)〔27〕。在另一項(xiàng)研究中，1例患有鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤和SIP的患者接受了術(shù)后化療。在10個(gè)月隨訪中未觀察到腫瘤復(fù)發(fā)〔28〕。Shahrjerdi等〔29〕報(bào)告了1例同時(shí)存在的單側(cè)SIP和血管纖維瘤。鼻部腫塊采用根治性外科切除術(shù)治療，3個(gè)月隨訪顯示患者無癥狀，無癌癥復(fù)發(fā)跡象〔29〕。此外，有研究還報(bào)告了1例伴有蝶竇單相纖維滑膜肉瘤的SIP患者〔28〕，其治療包括手術(shù)、術(shù)后輔助放療和隨后的化療。50個(gè)月隨訪后沒有復(fù)發(fā)的跡象〔30〕。此外，還報(bào)告了上頜竇內(nèi)帶有真菌球的SIP〔31〕。SIP伴有不同病理學(xué)的惡性腫瘤是極為罕見的，這可能導(dǎo)致治療前誤診〔30〕，并且由于缺乏治療方案(如手術(shù)邊緣、放射治療劑量和周期、化療藥物)的選擇及缺乏循證分析，可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

除了SIP的組織學(xué)變化外，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)特殊的臨床病例。據(jù)報(bào)道，SIP可能會(huì)擴(kuò)散到中耳和顳骨。SIP的傳播可能是通過咽鼓管遷移或施耐德黏膜胚胎學(xué)遷移到中耳而介導(dǎo)的〔32，33〕。

Garcia等〔34〕報(bào)告上頜竇的SIP/SCC可延伸至口腔作為早期癥狀。此外，作為一種常見的單側(cè)鼻部癥狀，Keskin等〔35〕報(bào)告了1例雙側(cè)額竇SIP患者。Sharma等〔36〕報(bào)告了1例有多個(gè)部位病史的患者，他出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性SIP，其上頸部左側(cè)有病理良性大腫塊。另一項(xiàng)研究指出SIP/SCC與頸部轉(zhuǎn)移有關(guān)〔37〕。表明SIP可能來自多處，因此不應(yīng)忽略。術(shù)前檢查應(yīng)包括完整的頭頸評(píng)估。研究表明，SIP的隨訪時(shí)間通常大于3年〔2,11〕。用鼻內(nèi)鏡很難區(qū)分炎癥和SIP復(fù)發(fā)〔12，38〕。MRI和PET/CT可推薦用于術(shù)后隨訪。除了影像學(xué)技術(shù)外，血清鱗狀細(xì)胞癌抗原也可作為SIP復(fù)發(fā)的分子標(biāo)志物〔38,39〕。

3 SIP復(fù)發(fā)和惡性轉(zhuǎn)化的潛在機(jī)制

應(yīng)用PubMed的文獻(xiàn)檢索(https://www.ncbi.nlm.nih。gov/pubmed/)使用以下關(guān)鍵詞執(zhí)行：“Inverted papilloma”;“sinonasal inverted papilloma”;“inverted papilloma malignant transformation”;“inverted papilloma recurrence”;和“inverted papilloma malignant”。搜索發(fā)現(xiàn)大多數(shù)臨床文獻(xiàn)都集中在診斷、手術(shù)和預(yù)后，多數(shù)研究為回顧性分析，一些研究側(cè)重于外科方法〔40～43〕。值得注意的是，實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)量有限，導(dǎo)致SIP發(fā)生、復(fù)發(fā)和惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制仍有爭(zhēng)議。

可能參與SIP復(fù)發(fā)的因子包括腭、肺和鼻上皮克隆蛋白(PLUNC)〔44〕，角蛋白(keratin)，I型細(xì)胞-骨骼14，Ki-67〔45〕，存活蛋白(surviving)，B細(xì)胞淋巴瘤2〔46〕，骨橋蛋白(OPN)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)〔47〕，肌成束蛋白(fascin)〔48〕，平均血管密度〔48,49〕，CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白〔50〕，環(huán)氧合酶(COX)-2〔51〕，血管動(dòng)蛋白(angiomotin)〔52〕，磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸3-磷酸酶和雙特異性蛋白磷酸酶(PTEN)〔53〕，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α〔54〕，HPV感染和stathmin〔55〕。

SIP的惡性轉(zhuǎn)化可能與以下因素有關(guān)：HPV 16/18感染〔56〕，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)1〔56,57〕;細(xì)胞周期蛋白〔p21〔58〕、p16〔58,59〕、p53〔59,60〕、p63〔58,60〕、p27、cyclinD1〔61〕;增殖細(xì)胞核反轉(zhuǎn)錄〔44,62〕;Ki-67〔44〕;金屬硫蛋白-2-5A/G〔63〕;組織因子途徑抑制物(TFPI)-2〔64〕;fascin;基質(zhì)金屬肽酶-2〔55〕;性別決定區(qū)Y-box蛋白2〔65〕;拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ-α〔66,67〕;血清骨橋蛋白(OPN)〔68〕;肌節(jié)同源盒基因同系物2〔65～67〕;橋粒核心糖蛋白〔68，69〕;存活蛋白(surviving)〔62〕;組織蛋白酶S〔70〕;stefin A〔70〕;E-鈣黏蛋白(cadherin)〔71〕;β-連環(huán)蛋白〔61,71〕;環(huán)氧合酶(COX)-2〔72,73〕;DLEC1基因〔74〕;IQ結(jié)構(gòu)域GTP酶激活蛋白1〔75〕;半胱氨酸蛋白酶激活劑〔69〕;磷酸酶基因(PTEN)〔70〕;HIF-1α〔53〕;Dvl-1〔61〕;視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)〔76〕及Treg細(xì)胞〔77〕。然而，這些研究中有幾個(gè)關(guān)鍵的局限性；使用的材料和方法很簡(jiǎn)單〔1〕。大多數(shù)文獻(xiàn)分析了初步切除的SIP組織樣本，并將免疫組化作為一種常用的方法。然而，對(duì)分子生物學(xué)機(jī)制的精確研究需要綜合的材料和方法。如建立SIP細(xì)胞系和動(dòng)物模型是研究SIP的必要條件〔2〕。靶向治療的基礎(chǔ)是腫瘤細(xì)胞的發(fā)展依賴于一個(gè)核心因素。Stavska等〔63〕強(qiáng)調(diào)EGFR突變是SIP/SCC的調(diào)節(jié)因子。EGFR基因的變異被認(rèn)為是頭頸鱗癌預(yù)后不良的關(guān)鍵因素〔78〕。EGFR可能是SIP治療的靶點(diǎn)，但是需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一假設(shè)。

綜上，SIP進(jìn)展和復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素包括吸煙、戶外和工業(yè)職業(yè)暴露、鼻中隔偏曲、SIP原發(fā)位置、二次手術(shù)病例、SIP/SCC分期和晚期SIP手術(shù)方法的選擇。SIP復(fù)發(fā)的最佳預(yù)防措施是在第一次手術(shù)期間完全切除腫瘤并進(jìn)行全面的隨訪。此外，還需要進(jìn)一步的研究來闡明SIP復(fù)發(fā)和惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制。