盧麗波 李雯 張煜 方玲 朱曄 李曉

(上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200093)

血管性癡呆(VD)是由腦血管疾病引起的以記憶、認(rèn)知缺損為主的認(rèn)知功能障礙綜合征。VD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腦血管功能異常引起慢性腦灌注不足進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞及腦白質(zhì)損傷是VD發(fā)生及發(fā)展的主要原因〔1,2〕。血管內(nèi)皮功能障礙是誘發(fā)腦灌注不足的重要因素，血管內(nèi)皮糖萼(GCX)為存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面一類(lèi)絨毛狀多糖蛋白復(fù)合物，對(duì)血管通透性、收縮/舒張功能、抗凝血等功能均具有重要作用，是維持血管內(nèi)皮功能的重要生物結(jié)構(gòu)〔3,4〕。本研究擬分析腦心通膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VD的臨床療效及其對(duì)VD患者GCX的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月至2020年12月上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院收治的96例VD患者，均符合《血管性癡呆臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)探討》關(guān)于VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，經(jīng)影像學(xué)檢查確診為VD。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組各48例，對(duì)照組男26例、女22例，平均年齡(64.32±10.76)歲，平均病程(2.52±0.79)年；觀察組男25例、女23例，平均年齡(65.71±11.46)歲，平均病程(2.31±0.81)年，兩組基線(xiàn)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。排除其他因素導(dǎo)致的癡呆或阿爾茨海默病、合并嚴(yán)重臟器功能障礙者。

1.2治療方法 所有患者給予調(diào)脂、抗栓、控制血糖、降壓、改善腦循環(huán)等基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組服用鹽酸多奈哌齊(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030472)，口服，5 mg/次，1次/d；觀察組在接受鹽酸多奈哌齊治療的同時(shí)，加服腦心通膠囊(山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20090527)，2～4粒/次，3次/d，治療周期2個(gè)月。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 空腹抽取靜脈血10 ml，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清神經(jīng)因子〔S-100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)〕、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)血管性血發(fā)病因子(vWF)、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE-cadhein)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)〕、GCX損傷標(biāo)志物〔Syndecan-1、硫酸肝素(HS)、透明質(zhì)酸(HA)〕水平；測(cè)流暗影成像技術(shù)測(cè)定患者舌下GCX厚度，磁共振彌散張量成像技術(shù)觀察患者感興趣區(qū)各向異性分?jǐn)?shù)(FA)值和表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值，評(píng)價(jià)患者腦白質(zhì)損傷情況；簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)、臨床神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能。

1.4療效評(píng)價(jià) 根據(jù)患者治療后MMSE改善情況，評(píng)價(jià)治療有效率〔6〕。顯效：治療后MMSE評(píng)分較治療前改善≥5分；有效：治療后MMSE評(píng)分較治療前改善1～5分；無(wú)效：治療后MMSE評(píng)分較治療前改善≤1分。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)或方差分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組神經(jīng)因子水平比較 與治療前比較，兩組治療后S-100β、NSE水平顯著降低，NGF水平顯著升高(P<0.05)，且觀察組S-100β、NSE水平低于對(duì)照組，NGF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后神經(jīng)因子水平比較

2.2兩組血管內(nèi)皮功能比較 與治療前比較，觀察組治療后vWF、VE-cadhein水平顯著降低，CGRP水平顯著升高(P<0.05)，對(duì)照組治療前后無(wú)顯著變化(P>0.05)；治療后觀察組vWF、VE-cadhein水平低于對(duì)照組，CGRP水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較

2.3兩組糖萼指標(biāo)比較 與治療前比較，觀察組治療后Syndecan-1、HS、HA水平顯著降低(P<0.05)，對(duì)照組治療前后無(wú)明顯變化(P>0.05)；治療后觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后糖萼指標(biāo)、GCX厚度及腦白質(zhì)損傷情況比較

2.4兩組糖萼厚度及腦變質(zhì)損傷情況比較 與治療前比較，兩組腦白質(zhì)FA值顯著升高，ADC值顯著降低(P<0.05)；觀察組GCX厚度顯著升高(P<0.05)，對(duì)照組無(wú)明顯變化(P>0.05)；治療后觀察組GCX厚度高于對(duì)照組，腦白質(zhì)FA值高于對(duì)照組，ADC值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.5兩組神經(jīng)功能評(píng)分比較 與治療前比較，兩組治療后MMSE評(píng)分顯著升高，ADL、NIHSS評(píng)分顯著降低(P<0.05)；且觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，ADL及NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分比較分)

2.6兩組治療有效率比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組治療治療總有效率比較〔n(%),n=48〕

3 討 論

VD發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前有學(xué)者提出膽堿能系統(tǒng)功能障礙、興奮性氨基酸毒性、鈣超載、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種學(xué)說(shuō)，但均無(wú)法解釋VD的發(fā)病機(jī)制，VD發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明〔7～9〕。VD是僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆病因，占老年期癡呆患者的16%以上，不同于其他認(rèn)知功能障礙性疾病，VD科學(xué)有效的早期治療可預(yù)防及延緩認(rèn)知損傷的發(fā)展，甚至有可能實(shí)現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的逆轉(zhuǎn)〔10〕。

目前VD的臨床治療尚無(wú)特效藥物或手段，由于VD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，為多因素誘發(fā)的腦病神經(jīng)系統(tǒng)綜合性疾病，單一靶點(diǎn)的對(duì)癥治療臨床療效并不理想〔11〕。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為VD屬 “呆病”“癡呆”“文癡”等疾病范疇，因腎精不足、痰瘀阻絡(luò)、氣郁血瘀所致，屬本虛標(biāo)實(shí)，治療應(yīng)以“逐瘀化痰、補(bǔ)腎填髓”為主〔12〕。腦心通膠囊以經(jīng)典名方補(bǔ)陽(yáng)還五湯為基礎(chǔ)，由川芎、丹參、水蛭、地龍、全蝎等16味中藥組成，具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)之功效。研究顯示腦心通膠囊可顯著改善VD患者臨床癥狀，改善預(yù)后效果，其作用機(jī)制研究主要集中在抗炎、抗氧化方面〔13〕，關(guān)于其對(duì)VD患者神經(jīng)因子及血管內(nèi)皮功能影響的研究鮮有報(bào)道。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在修復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞及改善認(rèn)知功能方面具有重要作用，NGF為常見(jiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能及修復(fù)損傷神經(jīng)元細(xì)胞；S-100β、NSE是評(píng)價(jià)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要指標(biāo)〔14,15〕。本研究結(jié)果表明腦心通膠囊可有效修復(fù)VD患者受損的神經(jīng)功能，與鹽酸多奈哌齊具有明顯的協(xié)同作用。

腦灌注不足在VD的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中占有重要地位，血管內(nèi)皮功能障礙是引起腦灌注不足的主要因素。腦灌注不足可引起神經(jīng)元細(xì)胞及腦白質(zhì)缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞壞死及腦白質(zhì)彌漫性損傷，腦白質(zhì)損傷后引起交感神經(jīng)功能異常，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能，進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮功能障礙〔16,17〕。本研究結(jié)果表明腦心通膠囊可有效抑制VD患者血管內(nèi)皮功能及腦白質(zhì)損傷。

GCX是覆蓋于內(nèi)皮細(xì)胞表面的多糖蛋白復(fù)合物，是內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮生物作用的重要結(jié)構(gòu)，對(duì)維持血管通透性、收縮/舒張功能、抗細(xì)胞凝集、抗凝血等功能均具有重要作用〔18〕。GCX主要由核心跨膜蛋白Syndecan-1及HS、HA組成，通常情況下血液中含量極低，但GCX結(jié)構(gòu)受到損傷后，相關(guān)指標(biāo)含量顯著升高〔19〕。本研究結(jié)果表明腦心通膠囊對(duì)VD患者GCX結(jié)構(gòu)具有良好的穩(wěn)定及修復(fù)作用，鹽酸多奈哌齊對(duì)GCX結(jié)構(gòu)損傷改善作用有限。

綜上，腦心通膠囊治療效果確切，可有效改善VD患者認(rèn)知功能，提高臨床療效，其作用機(jī)制可能與腦心通膠囊通過(guò)穩(wěn)定及修復(fù)受損的GCX結(jié)構(gòu)，改善患者血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而改善腦部血液微循環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)VD的治療。