李偉 高彩鳳 柴鐵

(唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

急性髓系白血病(AML)在急性白血病中占比約70%，可抑制機體正常造血功能，引起發(fā)熱、貧血、出血等癥狀，患者自然病程較短，短期病死率高〔1〕。老年人是AML高發(fā)群體，由于老年人群各器官存在不同程度衰竭，在AML發(fā)病后，更易出現(xiàn)多器官、組織損傷，預(yù)后風(fēng)險較高〔2〕。老年AML患者5年內(nèi)生存率僅為10%～20%〔3〕?；熓茿ML常規(guī)治療手段，隨著基因、分子生物學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展，新型靶向化療藥物被研發(fā)、應(yīng)用到化療方案中，AML患者的治療獲益提高，但現(xiàn)有的化療方案仍未獲得突破性進展〔4〕。考慮到老年AML患者行化療治療的獲益仍不理想，可在化療基礎(chǔ)上為患者結(jié)合中藥治療。中藥可增強化療藥物的敏感性，可作為AML的輔助治療手段，實現(xiàn)抗腫瘤、提高患者生存質(zhì)量的目標〔5〕。本研究擬進一步分析老年AML患者行中醫(yī)健脾益腎法聯(lián)合化療的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取唐山市工人醫(yī)院2018年10月至2020年10月收治160例脾腎陽虛證AML患者，隨機數(shù)表法分為對照組和治療組各80例。對照組年齡60～73歲，平均(65.89±4.31)歲；男51例，女29例；AML分型：M1型20例，M2型42例，M4型9例，M5型9例；病程4～21個月，平均(18.27±5.51)個月。治療組年齡61～75歲，平均(66.17±4.16)歲；男49例，女31例；AML分型：M1型18例，M2型41例，M4型10例，M5型11例；病程5～26個月，平均(17.42±5.18)個月。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可對比性。醫(yī)院倫理委員會批準本研究，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2診斷標準 中醫(yī)診斷標準：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔6〕中脾腎陽虛證，主癥：腰膝酸軟、畏寒肢冷、納少、便溏、神疲乏力；次癥：面色無華，少氣懶言，耳鳴，頭暈；舌體胖有齒痕，舌質(zhì)淡，脈沉細；符合主癥2項或符合1項主癥及2項次癥，結(jié)合舌脈即可確診。西醫(yī)診斷標準：符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2017年版)》〔7〕中有關(guān)AML的診斷標準，骨髓原始細胞比例≥20%或骨髓原始細胞比例<20%，但存在克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常。

1.3入選標準 納入標準：①符合上述中西醫(yī)診斷標準；②經(jīng)相關(guān)檢查，患者可耐受化療；③體力狀況(PS)〔8〕評分≤2分；④Karnofsky功能狀態(tài)評分〔9〕≥70分。排除標準：①治療期間轉(zhuǎn)院者；②對本研究藥物有過敏反應(yīng)者；③預(yù)計生存時間<3個月者；④處于昏迷狀態(tài)者；⑤患有其他腫瘤者。

1.4方法 對照組：行CAG化療方案治療，皮下注射阿糖胞苷注射液(Hospira Australia Pty Ltd，批準文號：H20160230，規(guī)格：0.1 g/支)每12 h 10 mg/m2，第1～14天；靜脈注射鹽酸阿柔比星〔深圳萬樂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20171104，20180215，20190307，規(guī)格：20 mg(按C42H53NO15計)/支〕7 mg/m2，第1～8天，或靜脈注射鹽酸阿柔比星10～14 mg/m2，第1～4天；皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液(Kyowa Kirin Co Ltd，批準文號：J20180063，規(guī)格：300 μg/支)每天200 μg/m2，第1～14天。若患者血小板計數(shù)(PLT)<20×109/L，血紅蛋白(Hb)<60 g/L，伴有明顯貧血癥狀，需減少阿糖胞苷的用藥頻次，并為患者輸注紅細胞懸液、去白細胞單采PLT。待血象穩(wěn)定后，繼續(xù)予以原化療方案治療。當(dāng)中性粒細胞計數(shù)>5×109/L或白細胞計數(shù)>20×109/L，重組人粒細胞刺激因子注射液暫?；驕p量。以21 d為1個療程，共實施2個療程化療。

治療組：行中醫(yī)健脾益腎法聯(lián)合CAG化療方案治療，CAG化療方案同對照組，于化療開始時服用自擬健脾益腎中藥加減方，方劑組成如下：黃芪、黨參各30 g，薏苡仁、黃精、菟絲子、熟地黃、補骨脂、女貞子各20 g，白術(shù)、茯苓各15 g。隨癥加減：腹脹積滯者加用炒麥芽、焦山楂；熱毒熾盛者加白花蛇舌草；睡眠欠佳者加用龍眼肉；中焦氣滯者加陳皮、砂仁；PLT較低或伴出血者加茜草、地榆、仙鶴草、小薊；嘔吐明顯者加旋覆花。上述藥材每日1劑，以1 000 ml水煎煮至200～250 ml，分3份于早、中、晚服用。以21 d為1個療程，共治療2個療程。

1.5評價指標 對比兩組治療情況：①于治療2個療程，參照《血液病診斷及療效標準(第4版)》〔10〕中有關(guān)內(nèi)容評估療效，完全緩解(CR)：治療后，患者癥狀體征消失，無感染、貧血、出血、白血病細胞浸潤等癥狀體征；血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，無白血病細胞，中性粒細胞≥1.5×109/L，Hb≥100 g/L(男)、≥90 g/L(女)，PLT≥100×109/L；行骨髓穿刺顯示骨髓原粒細胞(原單核細胞+幼單核細胞)≤5%，巨核細胞與紅細胞顯示正常，無髓外白血病。部分緩解(PR)：治療后，行骨髓穿刺顯示骨髓原粒細胞(原單核細胞+幼單核細胞)為6%～20%，癥狀體征、血常規(guī)有1項未達到CR標準；未緩解(NR)：治療后，患者癥狀體征、血常規(guī)檢查結(jié)果、骨髓穿刺結(jié)果均未達到CR及PR標準。總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②記錄治療期間輸注紅細胞懸液次數(shù)及去白細胞單采PLT次數(shù)。輸注紅細胞懸液指征：Hb<60 g/L，伴有明顯貧血癥狀。輸注去白細胞單采PLT指征：患者PLT<20×109/L或伴有體表出血點、紫癜、鼻出血、牙齦出血、顱內(nèi)出血、消化道出血等癥狀。③于治療前及治療2個療程，檢測Hb及PLT水平。檢測方法：采集患者肘靜脈血3 ml，以3 000 r/min的速度、8 cm離心半徑離心10 min，取血清，采用貝克曼庫爾特公司LH750血液全自動分析儀、配套試劑盒及試劑檢測Hb及PLT水平。④記錄兩組治療期間不良反應(yīng)：包括肝功能損傷、腎功能損傷、皮膚及黏膜損害、胃腸道癥狀(食欲不振、惡心、嘔吐)、骨髓抑制。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、t檢驗、χ2檢驗及秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 兩組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%),n=80〕

2.2兩組輸注紅細胞懸液次數(shù)及去白細胞單采PLT次數(shù)比較 治療組輸注紅細胞懸液次數(shù)及去白細胞單采PLT次數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組輸注紅細胞懸液次數(shù)及去白細胞單采PLT次數(shù)比較次,n=80)

2.3兩組治療前后Hb及PLT水平比較 兩組治療前Hb及PLT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2個療程時Hb及PLT水平較治療前升高，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后Hb及PLT水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%),n=80〕

3 討 論

老年AML患者生理狀態(tài)較差，機體免疫功能弱、代償能力差，對化療的反應(yīng)較差。部分老年患者還伴有低蛋白血癥、營養(yǎng)不良，在接受化療治療后，可影響化療藥物活性，導(dǎo)致化療獲益不理想〔11〕。此外，老年AML患者肝臟及腎臟的清除能力較差，化療耐受性差，化療藥物可在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒副作用，進一步影響患者化療獲益。由此得出，老年AML患者治療難度大，行化療治療的獲益仍不理想，可在化療基礎(chǔ)上實施中藥治療。

祖國醫(yī)學(xué)中無AML病名記載，可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，將AML歸屬于“內(nèi)傷發(fā)熱”“痰核”“癥積”“血證”“急勞”等范疇，病機在于老年人群臟腑衰弱，脾腎陽氣虧虛，腎為先天之精，脾為后天之本，脾腎兩虛可致耗氣傷陽，氣血運化不足，進而可引起貧血、PLT減少、PLT功能障礙等多種癥狀，治療應(yīng)以健脾益腎、益氣養(yǎng)血為原則〔12〕。本研究結(jié)果說明中醫(yī)健脾益腎法不會明顯影響老年AML患者的化療獲益，中醫(yī)健脾益腎法聯(lián)合化療可減少化療期間輸注紅細胞懸液、去白細胞單采PLT次數(shù)。其中輸注紅細胞懸液的主要目的是改善貧血及相關(guān)癥狀，減輕血液學(xué)異常；輸注去白細胞單采PLT的主要目的是緩解AML患者化療期間PLT減少癥或PLT功能障礙，控制出血〔13〕。研究結(jié)果可進一步說明中醫(yī)健脾益腎法聯(lián)合化療治療老年AML可減少化療期間貧血、PLT減少癥及PLT功能障礙發(fā)生。分析原因在于：自擬健脾益腎中藥加減方包含多種藥材，方中黃芪性微溫、味甘，可升陽健脾、益氣固表；黨參性平、味甘，可養(yǎng)血、補中益氣；兩者共為君藥，發(fā)揮補中益氣之功〔14〕。薏苡仁性微寒、味淡，可滲濕健脾；白術(shù)性溫、味苦，可益氣健脾；茯苓性平、味甘，可補中健脾；三者合用可助脾氣恢復(fù)，并可加強黃芪、黨參功效；黃精性平、味甘，可生津益氣，益腎補脾；菟絲子性溫、味甘，可溫補脾土，溫健腎陽；熟地黃性微溫，味甘，可補腎填精，益髓滋陰；補骨脂性溫，味苦，可填精補腎；女貞子性涼，味甘，可滋陰補腎〔15，16〕。諸藥配伍，可發(fā)揮健脾益腎、益氣養(yǎng)血之功，可預(yù)防治療期間貧血、PLT減少癥及PLT功能障礙發(fā)生，因此收效。本研究結(jié)果還說明中醫(yī)健脾益腎法聯(lián)合化療可提高老年AML患者的Hb及PLT水平。分析原因在于，AML患者的Hb及PLT水平主要與骨髓造血功能有關(guān)?；熕幬锞哂卸拘宰饔?，可造成血液學(xué)異常，引起Hb及PLT水平降低。盡管輸注紅細胞懸液次數(shù)及去白細胞單采PLT可提高患者Hb及PLT，但仍有一定治療無效風(fēng)險，患者化療結(jié)束時Hb及PLT水平仍可呈現(xiàn)為異常低表達。而本研究治療組應(yīng)用自擬健脾益腎中藥加減方治療，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，方中黃芪、茯苓可促使骨髓造血功能恢復(fù)，減輕骨髓抑制，增強巨噬細胞、白細胞吞噬能力，進而減輕化療藥物的毒性作用，減少化療對Hb、PLT水平的影響；白術(shù)可抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫，減輕患者病情進展，進而促使Hb、PLT水平升高〔17〕。此外，對PLT較低或伴出血者加用茜草、地榆、仙鶴草、小薊，可發(fā)揮止血作用，及時控制患者PLT水平。本研究結(jié)果說明中醫(yī)健脾益腎法聯(lián)合化療治療老年AML安全性好。主要原因在于，中藥治療具有扶正抗邪、增效減毒之功，可在化療期間保護患者肝腎功能，不會造成不良反應(yīng)發(fā)生率增加，具有一定臨床應(yīng)用價值〔18〕。但因本研究未能納入患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞、網(wǎng)織紅細胞水平進行觀察，且觀察時間尚短，未分析患者預(yù)后，結(jié)論尚有局限，應(yīng)納入觀察上述指標，并延長觀察時間，評估患者預(yù)后，進一步證實中醫(yī)健脾益腎法聯(lián)合化療治療在老年AML患者中的應(yīng)用價值，為中西醫(yī)結(jié)合治療的推廣提供參考。綜上，中醫(yī)健脾益腎法聯(lián)合化療治療老年AML療效確切，治療安全性好，可減少化療期間輸注紅細胞懸液、去白細胞單采PLT次數(shù)，提高Hb及PLT水平。