徐偉 吳福林 陳暑波 杭猛 徐妍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市第二人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 無錫 214000)

化療是晚期肝癌的主要治療手段，能夠延長患者生存期。但單純化療的遠期效果并十分理想，容易出現(xiàn)耐藥〔1,2〕。尤其老年患者的身體功能較差，化療的不良反應(yīng)較大。靶向治療為晚期肝癌患者提供了新的治療選擇，其中侖伐替尼是新一代的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，已被批準用于晚期不可切除肝癌的一線治療〔3,4〕。國內(nèi)關(guān)于侖伐替尼治療晚期肝癌的研究鮮有報道。本研究擬分析奧沙利鉑、替吉奧化療聯(lián)合侖伐替尼治療老年晚期肝癌的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年11月至2019年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市第二人民醫(yī)院腫瘤科接受治療的68例老年晚期肝癌患者。納入標準：經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)診斷為晚期原發(fā)性肝癌；預(yù)計生存期≥3個月；Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分；巴塞羅分期B、C期；Child-Pugh分級A、B級。排除標準：合并遠處轉(zhuǎn)移性肝癌；合并其他腫瘤；之前接受過其他治療；合并頑固性高血壓，心、肺、腎功能不全，凝血功能障礙等基礎(chǔ)?。痪癞惓?、依從性差等無法配合治療者。

根據(jù)隨機數(shù)字表分為對照組和觀察組，每組34例。對照組男20例，女14例；年齡(66.8±8.4)歲；KPS評分(75.3±10.4)分；巴塞羅那分期：B期18例，C期16例；Child-Pugh分級：A級21例，B級13例。觀察組男18例，女16例；年齡(67.3±9.1)歲；KPS評分(74.2±9.9)分；巴塞羅那分期：B期16例，C期18例；Child-Pugh分級：A級18例，B級16例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。患者簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2治療方法 對照組采用奧沙利鉑(國藥準字H20143263，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)聯(lián)合替吉奧(國藥準字H20080802，山東新時代藥業(yè)有限公司)治療，具體操作：靜脈滴注奧沙利鉑135 mg/m2，第1天；口服替吉奧膠囊(體表面積≥1.50 m2，劑量60 mg；體表面積1.25～1.50 m2，劑量50 mg；體表面積≤1.25 m2，劑量40 mg)，1次/d，第1～14天。連續(xù)治療14 d，停藥7 d，共21 d為1個療程。觀察組化療的同時，口服侖伐替尼(進口藥物注冊號H20180052，日本衛(wèi)材)，體重<60 kg者8 mg/d，≥60 kg者12 mg/d，連續(xù)用藥。

1.3觀察指標 (1)療效判斷：連續(xù)治療3個療程后，采用改良實體瘤療效評價標準〔5〕，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(2)血清腫瘤標志物水平：治療前后，采集患者外周肘靜脈血5 ml，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)。(3)肝功能 治療前后，采集患者外周肘靜脈血5 ml，采用日立全自動生化分析儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)等肝功能指標。(4)不良反應(yīng)：根據(jù)美國國立癌癥研究所毒性反應(yīng)診斷標準〔6〕，評估治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗及秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 觀察組治療效果(CR 2例、PR 16例、SD 10例、PD 6例)優(yōu)于對照組(CR 0例、PR 11例、SD 8例、PD 15例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.351,P=0.019)；觀察組DCR(82.4%)大于對照組(55.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.581,P=0.018)。

2.2兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組AFP、CEA、VEGF和FGF水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組肝功能比較 治療前，兩組ALT、TBIL和ALB水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組ALT、TBIL水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血清腫瘤標志物、肝功能指標水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較 觀察組高血壓、蛋白尿發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%),n=34〕

3 討 論

肝炎病毒(主要包括乙肝、丙肝)感染是引起肝癌的重要危險因素。世界衛(wèi)生組織指出，我國慢性乙型肝炎病毒攜帶者高達1.2億〔7〕。所以，我國肝癌的發(fā)病率非常高，每年死于肝癌的人數(shù)占世界肝癌死亡的半數(shù)以上。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步，肝癌的治療已日臻完善，早期肝癌的5年生存率可達75%以上〔8〕。但肝癌發(fā)病較為隱匿，大多數(shù)患者就診時已進展至中晚期，失去了手術(shù)根治的機會。晚期肝癌的治療以化療為主，其中奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶(FOLFOX4方案)是晚期肝癌的標準化療方案，可明顯延長患者生存期。替吉奧是一種新型的氟尿嘧啶衍生物，理論上以替吉奧代替FOLFOX4方案中的5-氟尿嘧啶可以增強抗腫瘤作用和減少不良反應(yīng)。劉靜等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX方案)治療中晚期肝癌的效果與FOLFOX4方案相當，而不良反應(yīng)明顯降低。陳曉梅等〔10〕認為，SOX、FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌的效果相當，且SOX方案的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。老年患者自身身體功能差，化療的不良反應(yīng)較大，患者往往因無法耐受而退出治療。所以本研究選用不良反應(yīng)更小的SOX方案作為老年晚期肝癌患者的一線化療方案。侖伐替尼是新一代的多靶點TKIs藥物，已被批準作為晚期肝癌的一線治療藥物。袁冰等〔11〕采用侖伐替尼治療經(jīng)肝動脈化療栓塞治療失敗的中晚期肝癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)侖伐替尼對此類患者仍具有較好療效，能明顯延長生存期。Hiraoka等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，對于既往接受過索拉菲尼或瑞格菲尼治療的晚期肝癌患者，使用侖伐替尼治療依舊有效，DCR可達84.2%。說明對于有TKIs藥物治療史者，侖伐替尼仍具有較高的治療潛力。在另一項多中心三期臨床研究發(fā)現(xiàn)〔13〕，侖伐替尼治療晚期肝癌的中位腫瘤進展時間、中位無進展生存期均優(yōu)于索拉菲尼。

本研究結(jié)果說明奧沙利鉑、替吉奧化療聯(lián)合侖伐替尼治療老年晚期肝癌效果要優(yōu)于單純化療。一方面，侖伐替尼作用于VEGF和TGF受體，從而抑制腫瘤血管新生〔14〕，本研究也證實了侖伐替尼對VEGF、FGF的抑制作用。另一方面，侖伐替尼可通過抑制原癌基因RET、KIT相關(guān)信號通路，直接抑制腫瘤細胞生長〔15〕。此外，許多TKIs類藥物能夠與ABC轉(zhuǎn)運泵的ATP結(jié)合點結(jié)合，抑制ABC轉(zhuǎn)運泵功能，提高傳統(tǒng)化療藥物在腫瘤細胞內(nèi)的濃度，提高殺滅效果〔16〕。

AFP、CEA是臨床上常用的血清腫瘤標志物。60%～70%的肝癌患者AFP水平都顯著升高，因此可作為診斷肝癌的特異性指標〔17〕。CEA是一種廣譜腫瘤標志物，對肝癌、腸癌、胃癌等多種惡性腫瘤均具有重要的診斷價值〔18〕。本研究結(jié)果說明化療聯(lián)合侖伐替尼治療老年晚期肝癌的效果更優(yōu)。本研究結(jié)果還說明治療存在肝功能損害的風(fēng)險，所以臨床上必須定期監(jiān)測患者的肝功能，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整用藥。本文結(jié)果說明聯(lián)合使用侖伐替尼并未增加肝功能損害的風(fēng)險。本研究對于不良反應(yīng)的考察顯示，觀察組高血壓、蛋白尿發(fā)生率高于對照組，但均為1～2級，未出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)，調(diào)整藥物劑量和對癥處理后緩解，說明侖伐替尼可增加高血壓、蛋白尿的風(fēng)險，這也是TKIs類藥物最常見的不良反應(yīng)，臨床上需定期監(jiān)測患者血壓、尿蛋白等。由于侖伐替尼在國內(nèi)被批準用于肝癌一線治療的時間尚短，所以本研究納入的病例有限，且只觀察了近期治療效果，缺乏遠期生存情況的觀察。下一步將在擴大病例數(shù)和延長隨訪時間的基礎(chǔ)上，進一步觀察奧沙利鉑、替吉奧化療聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌的效果。

綜上，奧沙利鉑、替吉奧化療聯(lián)合侖伐替尼能夠提高老年晚期肝癌的治療效果，提高DCR，有效降低血清腫瘤標志物的水平。