王云成 孫海燕 楊光

(吉林省一汽總醫(yī)院 1 CT科，吉林 長(zhǎng)春 130011；2神經(jīng)內(nèi)科)

腦卒中是導(dǎo)致世界范圍內(nèi)高致殘率、高致死率的主要原因〔1〕，腦卒中不但是殘疾的最常見(jiàn)原因，而且是癡呆的第二常見(jiàn)原因，腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中約占全部腦卒中的80%〔2〕，腦卒中患者給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此做好腦卒中的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防尤為重要?？寡“迨羌毙匀毖阅X卒中一種重要治療方法，有研究提出對(duì)于缺血性腦卒中患者，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用似乎可顯著降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，與單獨(dú)使用阿司匹林相比，可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。目前，雙重抗血小板治療急性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)和益處仍存在爭(zhēng)議，越來(lái)越受到重視。高同型半胱氨酸(Hcy)血癥是缺血性心臟病和腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔4〕，Hcy升高(≥10 μmol/L)顯著增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)高血壓和Hcy升高(≥10 μmol/L)在導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)上具有協(xié)同作用〔5〕。2016年《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》定義H型高血壓為伴有Hcy≥10 μmol/L的高血壓〔6〕，H型高血壓為缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素〔7〕，高水平的血清Hcy也是急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔8〕。本研究探討阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療伴H型高血壓的急性腦梗死患者臨床預(yù)后及安全性，旨在對(duì)未接受靜脈溶栓或動(dòng)脈取栓的急性腦梗死患者的合理診療提供一定參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2018年3月至2019年3月在吉林省一汽總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的伴H型高血壓的急性腦梗死患者92例，記錄基線資料，把患者分為觀察組(46例)和對(duì)照組(46例)，其中男48例，女44例，年齡40～75(平均56.25)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》[9]，H型高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2016年《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》，急性腦梗死符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕；入組患者均經(jīng)頭顱CT和(或)頭磁共振成像(MRI)檢查證實(shí)存在新發(fā)腦梗死病灶；發(fā)病時(shí)間≤48 h；住院時(shí)間>7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、外傷性或陳舊性腦梗死、心源性腦栓塞或其他原因引起的腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作、癲癇；經(jīng)溶栓、動(dòng)脈取栓或支架植入術(shù)者；口服抗凝藥物者；嚴(yán)重循環(huán)和呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、凝血功能障礙、惡性貧血、惡性腫瘤、甲狀腺疾病；消化道潰瘍；高尿酸血癥。兩組患者在性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、飲酒史、吸煙史、高血壓病程、責(zé)任梗死灶最大面積長(zhǎng)軸、入院時(shí)基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分、血小板(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、纖維蛋白酶(FIB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、尿酸、Hcy、血糖、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等基線資料無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1治療分組 兩組患者入院后未接受靜脈溶栓或動(dòng)脈取栓，均給予腦梗死急性期常規(guī)治療，包括清除自由基、改善循環(huán)、強(qiáng)化降脂、穩(wěn)定斑塊、調(diào)整血糖血壓、降Hcy及對(duì)癥治療，同時(shí)指導(dǎo)早期良肢位規(guī)范擺放及康復(fù)治療。在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組給予阿司匹林腸溶片(拜阿司匹林，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片(泰嘉，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司)75 mg每日1次口服，對(duì)照組單獨(dú)給予阿司匹林腸溶片100 mg每日1次口服，2組均維持抗血小板治療3個(gè)月。

1.2.2數(shù)據(jù)采集 記錄入院時(shí)、治療后1 w及3個(gè)月時(shí)NIHSS評(píng)分，連續(xù)抗血小板治療3個(gè)月時(shí)血小板參數(shù)變化、缺血性腦卒中復(fù)發(fā)及藥物引起不良反應(yīng)情況。

1.2.3出血并發(fā)癥 ①顱內(nèi)出血：經(jīng)頭顱CT或頭MRI檢查明確顱內(nèi)出血。②消化道出血：消化道出血癥狀+便潛血陽(yáng)性+血紅蛋白下降。③牙齦出血、皮膚黏膜出血、血尿和眼底出血等其他部位出血。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對(duì)照組基線資料比較 兩組性別、年齡、BMI、飲酒史、吸煙史、高血壓病程、責(zé)任梗死灶最大面積長(zhǎng)軸、入院時(shí)基線NIHSS評(píng)分、PLT、MPV、PDW、FIB、CRP、尿酸、Hcy、血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。見(jiàn)表1、表2。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組治療前血小板參數(shù)比較

2.2兩組抗血小板治療后1 w及3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)情況 兩組患者入院時(shí)基線NIHSS評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05)，入院后均給予腦梗死急性期常規(guī)治療，其中觀察組給予阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷雙重抗血小板治療，對(duì)照組給予阿司匹林單抗治療，抗血小板治療后1 w及3個(gè)時(shí)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)定，觀察組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，神經(jīng)功能缺損程度減輕、恢復(fù)較好(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組抗血小板治療后1 w及3個(gè)月時(shí)NIHSS評(píng)分分)

2.3兩組抗血小板治療后3個(gè)月血小板參數(shù)比較觀察組與對(duì)照組比較，PLT無(wú)明顯變化，而血小板參數(shù)(MPV、PDW)下降水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步說(shuō)明雙重抗血小板能更有效地抑制血小板的活化。見(jiàn)表4。

表4 兩組抗血小板治療3個(gè)月時(shí)血小板參數(shù)變化

2.4兩組患者抗血小板治療3個(gè)月時(shí)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)及出血并發(fā)癥情況 連續(xù)抗血小板治療3個(gè)月時(shí)觀察組缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率〔8.7%(4/46)〕明顯低于對(duì)照組〔23.9%(11/46)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.903,P<0.05)，且觀察組治療出血情況〔6.5%(3/46)〕與對(duì)照組〔4.3%(2/46)〕相比無(wú)明顯差異(χ2=0.211,P>0.05)。觀察組并發(fā)1例皮膚黏膜出血，1例血尿；對(duì)照組并發(fā)牙齦出血2例，兩組出血并發(fā)癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

腦卒中是嚴(yán)重危害人們健康的急性非傳染性疾病，是我國(guó)成人致死、致殘的主要病因，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、高死亡率特點(diǎn)，其中缺血性腦卒中最常見(jiàn)。由于時(shí)間窗的限制，大部分急性腦梗死患者未接受靜脈溶栓或動(dòng)脈機(jī)械取栓，主要采用抗血小板、強(qiáng)化降脂、穩(wěn)定斑塊、改善循環(huán)、清除自由基等常規(guī)治療。血小板的活化在非心源性急性缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，抗血小板是治療和預(yù)防急性缺血性腦卒中的一種重要方法。有文獻(xiàn)〔11〕報(bào)道抗血小板藥物主要包括以下六大類：①抑制花生四烯酸代謝的藥物；②影響環(huán)核苷酸代謝、增加血小板內(nèi) cAMP 含量的藥物；③血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑；④ADP受體拮抗劑；⑤凝血酶受體拮抗劑；⑥5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑。阿司匹林和氯吡格雷是兩種不同作用機(jī)制的抗血小板藥物，均為缺血性腦卒中抗血小板治療及二級(jí)預(yù)防的一線藥物〔12〕，阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，小劑量阿司匹林通過(guò)不可逆地抑制環(huán)氧合酶 COX-1 作用花生四烯酸(AA)的途徑，阻止血栓素(TXA2)的產(chǎn)生，阻止血小板的凝聚及釋放，抑制血栓形成。氯吡格雷是新一代抗血小板藥物，選擇性不可逆地阻斷腺苷二磷酸(ADP)和血小板P2Y12 受體結(jié)合，抑制血小板聚集〔11〕。本研究顯示觀察組進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率低，且神經(jīng)功能恢復(fù)較好。吳燕子等〔13〕研究亦發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療進(jìn)展性腦卒中患者，在短期內(nèi)可提高臨床療效，改善神經(jīng)功能缺損癥狀。梁茜茜等〔14〕報(bào)道了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制血栓形成。

有文獻(xiàn)〔15〕提出高Hcy與血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板的功能和活性密切相關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及血小板活性功能的異常均能增加血栓形成的危險(xiǎn)。已有研究證實(shí) H 型高血壓為缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，積極防治 H 型高血壓，可減少腦卒中事件的發(fā)生〔7〕。腦梗死合并 H 型高血壓患者血管狹窄較多，程度較重，且側(cè)支代償較少〔16〕。由此可見(jiàn)，伴有H型高血壓的急性腦梗死患者病情容易進(jìn)展，且易復(fù)發(fā)，致殘率高。Hcy引起血小板激活與聚集的機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)〔17〕：①Hcy 阻礙血小板一氧化氮(NO)合成，使血小板活性和聚集增強(qiáng)。②Hcy引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員，高Hcy引起細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+釋放增多，引起血小板激活、聚集，促進(jìn)血栓形成。③Hcy對(duì)硫化氫(H2S)的影響，Hcy有兩種主要的轉(zhuǎn)化途徑，其中一種途徑是轉(zhuǎn)硫基途徑，H2S 生成增加可引起血小板活性增強(qiáng)，血小板對(duì)內(nèi)源性刺激更加敏感。④Hcy引起花生四烯酸動(dòng)員，提高血栓烷(TX)B2生物合成，血小板持續(xù)被激活。本研究發(fā)現(xiàn)伴H型高血壓的急性腦梗死患者阿司匹林與氯吡格雷的早期聯(lián)合應(yīng)用可明顯減輕神經(jīng)功能缺損、抑制病情進(jìn)展，分析原因如下：氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療明顯抑制血小板-單核細(xì)胞聚集體(PMA)形成，阻礙PMA導(dǎo)致的各種炎性反應(yīng)因子、細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)的釋放，進(jìn)一步抑制血管收縮，促進(jìn)血栓溶解，改善缺血半暗帶血流，減少炎癥介質(zhì)對(duì)細(xì)胞的損傷，使神經(jīng)功能恢復(fù)更加明顯〔18〕。阿司匹林與氯吡格雷抗血小板作用途徑不同，聯(lián)合應(yīng)用可以從不同方面抑制血小板的聚集，減少血小板活化，更有效地抑制血栓形成，而且阿司匹林還可以下調(diào)同型半胱氨酸的形成，降低血清Hcy水平〔19〕，進(jìn)一步干預(yù)血小板聚集。CHANCE 研究〔20〕結(jié)果指出對(duì)于輕型腦卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者在發(fā)病后24 h內(nèi)給予阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療21 d，能夠使患者早期獲益并降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在高危短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性腦卒中后24 h內(nèi)給予氯吡格雷和阿司匹林的雙重抗血小板治療，短期聯(lián)合可減少腦卒中的復(fù)發(fā)〔21〕。此外，也有研究〔22〕結(jié)果表明在輕度缺血性腦卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者中，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療90 d與單用阿司匹林相比，可減少嚴(yán)重缺血事件的發(fā)生，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究雙重抗血小板治療3個(gè)月時(shí)，觀察組血小板參數(shù)(MPV、PDW)下降水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且神經(jīng)功能恢復(fù)較好，缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率低，說(shuō)明雙重抗血小板療效確切，在獲益方面與上述研究〔20～22〕結(jié)果接近，但本研究?jī)山M抗血小板藥物引起出血等不良反應(yīng)情況無(wú)明顯差異，可能與樣本量偏少有關(guān)。

伴H型高血壓的急性腦梗死患者早期應(yīng)用阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療可有效抑制血小板活化，進(jìn)而抑制病情進(jìn)展，減輕神經(jīng)功能缺損，減少缺血性腦卒中復(fù)發(fā)，相對(duì)安全，為臨床工作的進(jìn)一步開展提供一定參考價(jià)值。