張 菁 李午麗 金 潔 孫 成 王 璐 趙春暉

安徽醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 安徽省口腔疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥 230032

牛牙癥是一種罕見的牙齒解剖形態(tài)異常，可累及乳恒牙，常見于磨牙。因不同種族和診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率差異較大，為0.57%～4.37%[1]。牛牙癥可以單獨(dú)發(fā)生，也可以伴發(fā)其他牙齒發(fā)育異常，也可以作為綜合征的伴發(fā)癥狀。其臨床表現(xiàn)為，患牙在釉牙骨質(zhì)界處（cemento-enamel junction，CEJ）缺乏收縮，CEJ 至根分叉的距離增加，導(dǎo)致髓室底和根分叉向牙根方移位，牙根短小[1-3]。該病可散發(fā)，也可表現(xiàn)出家族聚集性特點(diǎn)。牛牙癥多數(shù)為個(gè)案報(bào)道，家系少見[4-7]。本研究現(xiàn)報(bào)道1 例牛牙癥家系，其父母為三代內(nèi)旁系親屬結(jié)婚，暗示遺傳因素可能在本病例中發(fā)揮作用，因此采用全外顯子測(cè)序技術(shù)（whole-exome sequencing，WES）對(duì)該家系進(jìn)行測(cè)序分析，以探索該病的遺傳學(xué)病因，其結(jié)果可為提高臨床醫(yī)師對(duì)牛牙癥的認(rèn)識(shí)提供參考。

1 病例資料

患者，男，15 歲，因“左上后牙有大洞食物嵌塞，反復(fù)疼痛半年”于2020 年11 月5 日至安徽醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院就診。既往史：自述體健，無系統(tǒng)性疾病。家族史：父母自述體健，無系統(tǒng)性疾病，父母的爺爺為兄弟關(guān)系，家族內(nèi)無類似疾病。檢查：26 腭頜面洞，洞內(nèi)大量黑色軟腐，可探及穿髓孔，探痛（-），叩痛（+），冷熱診無反應(yīng)，松動(dòng)度無；牙齦輕度紅腫，菌斑較多，未探及牙周袋。X 線根尖片顯示：26 冠方低密度陰影達(dá)髓腔；26 髓腔高大、髓腔內(nèi)可見白色高密度鈣化物樣阻射影，髓室垂直高度大，根分叉低，牙根短?。▓D1）；錐體束計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查提示：26 有4 個(gè)根管，髓腔內(nèi)可見髓石樣鈣化物（圖2A～B），患者的所有磨牙（排除尚未萌出的第三磨牙）均具有類似影像學(xué)特征（圖2C～D）。臨床印象為牛牙癥。參照文獻(xiàn)[1,7]，牛牙癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：髓室頂最低點(diǎn)到髓室底最高點(diǎn)間距離，即髓室垂直高度（V1），髓室頂最低點(diǎn)到最長(zhǎng)牙根根尖處間距離（V2），當(dāng)V1/V2≥0.2，且髓室底最高點(diǎn)到CEJ 間距離（V3）＞2.5 mm 時(shí)即診斷為牛牙癥（圖3A）。牛牙癥指數(shù)（taurodontism index，TI）=V1/V2×100%，將牛牙癥分為輕度（20%～＜30%），中度（30%～＜40%），重度（40%～75%）。通過對(duì)患者錐體束計(jì)算機(jī)斷層掃描的測(cè)量分析，計(jì)算該患者磨牙的TI 指數(shù)如下：16 為41.8%，17 為35.1%，26 為45.3%，27 為37%，36 為23.9%，37 為37.2%，46 為20.5%，47 為29.9%。同時(shí)，對(duì)先證者家屬進(jìn)行了X 線檢查，先證者母親被診斷為牛牙癥（圖3B～C）。

圖1 牛牙癥先證者X 線檢查

圖2 錐體束計(jì)算機(jī)斷層掃描橫斷面觀、冠狀面觀及矢狀面觀

圖3 牛牙癥示意圖、X 線檢查及家系圖

基因?qū)W檢查：先證者父母希望進(jìn)一步了解牛牙癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。因此，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核及患者家長(zhǎng)的知情同意，抽取患者及其父母外周靜脈血2～3 ml，送北京智因東方公司進(jìn)行全外顯子測(cè)序分析。測(cè)序結(jié)果提示先證者7 號(hào)染色體上存在SLC26A4，c.1286（exon11）C＞A 基因雜合變異，該位點(diǎn)變異來源于父親，母親為野生型。參照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南[8]，致病等級(jí)判定為致病突變，但是由于該突變的基因型與臨床表型無共分離現(xiàn)象，排除該突變與牛牙癥的相關(guān)性。綜合分析，該家系的全外顯子基因組測(cè)序未發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)性較高的變異。

診斷、治療及轉(zhuǎn)歸：先證者診斷為多發(fā)性牛牙癥伴髓腔髓石，26 慢性根尖炎；母親診斷為多發(fā)性牛牙癥伴髓腔髓石。26 即刻行顯微根管治療術(shù)，術(shù)后X線檢查顯示近頰根有較多糊劑溢出根尖孔，其余根管恰填。患者于2021 年5 月17 日復(fù)診，無不良主訴，X 線檢查顯示，根尖溢出糊劑已吸收，牙齒愈合良好（圖4）。

圖4 26 X 線根尖片

經(jīng)檢索在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫，牛牙癥表型相關(guān)的遺傳病數(shù)據(jù)共25 條，大致可以分為綜合征型和非綜合征型。非綜合征型共有8 種，包括單獨(dú)發(fā)生和伴有其他牙齒發(fā)育異常的牛牙癥。當(dāng)家系診斷為牛牙癥時(shí)，致病基因尚未發(fā)現(xiàn)。已報(bào)道存在致病基因突變的家系，其牙齒表型常常更加嚴(yán)重，家系的診斷為釉質(zhì)發(fā)育不全、先天性缺牙等（表1）。牛牙癥的遺傳方式可分為常染色體隱性遺傳（autosomal recessive，AR）、X 染色體隱性遺傳（X-linked recessive inheritance，XR）、常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD）。

表1 牛牙癥（非綜合征型）的臨床和遺傳學(xué)特點(diǎn)

2 討論

臨床上，牛牙癥的患牙與正常牙通常無明顯差異，常在X 線檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，其臨床特點(diǎn)為髓腔解剖變異大，且根管口靠近根尖段，走向復(fù)雜[9-11]，且髓腔鈣化率高達(dá)26.7%[1]。這些特點(diǎn)都為牛牙癥的治療帶來難度和挑戰(zhàn)。本病例借助于錐體束計(jì)算機(jī)斷層掃描和牙科顯微鏡明確定位了髓室底、根管口和髓石的位置，這為術(shù)中完善的根管治療打下基礎(chǔ)[12-13]。因牛牙癥治療難度較大，建議患者提高口腔保健意識(shí)，早期預(yù)防和定期復(fù)查。

關(guān)于牛牙癥的病因，主要分為以下幾種：①牛牙癥是一種發(fā)育延遲或退化的返祖現(xiàn)象，與Hertwig’s上皮根鞘內(nèi)陷的延遲有關(guān)[14-15]。②基因突變、染色體異常等[16-18]。③高磨耗性飲食或者遺傳多樣性與遺傳漂變[15]。④個(gè)別發(fā)生于下頜磨牙的牛牙癥可能與下頜骨感染相關(guān)[7]。另外有研究表明，牛牙癥在非綜合征型唇腭裂患者中高達(dá)60%～70%[19-20]，在正畸患者中可達(dá)15.06%[21]，均明顯高于正常人群，提示基因和牙根發(fā)育期的環(huán)境因素均可能導(dǎo)致牛牙癥的發(fā)生。本研究的家系為兩代牛牙癥患者，因此考慮遺傳因素可能發(fā)揮作用，但是WES 檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)與牛牙癥相關(guān)聯(lián)的基因突變。經(jīng)文獻(xiàn)回顧[3,18,22]，針對(duì)單獨(dú)發(fā)生的牛牙癥家系，目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的致病基因，提示牛牙癥的遺傳學(xué)背景復(fù)雜，有非編碼區(qū)發(fā)生突變的可能性，未來需積累更多的家系，進(jìn)行遺傳病因?qū)W分析。

本研究家系較小，無法確定其準(zhǔn)確的遺傳模式，但由于患者父母為三代內(nèi)旁系親屬結(jié)婚，提示該病可能為隱性遺傳模式[23]。本家系經(jīng)WES 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)先證者及其父親攜帶SLC26A4 雜合致病突變，該基因?yàn)橄忍煨远@的致病基因，需純合突變或雙位點(diǎn)雜合突變時(shí)才會(huì)發(fā)病[24]。因此，可為先證者提供的有益建議為，未來產(chǎn)前檢查應(yīng)注意排查SLC26A4 基因突變，如雙方均攜帶SLC26A4 突變，則極有可能造成子代聽力缺陷。

綜上所述，牛牙癥是一種口腔罕見病[25]，具有一定的隱匿性，這將導(dǎo)致其早期臨床檢出率較低，提示臨床醫(yī)師接診到牛牙癥患者，應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生宣教并進(jìn)行早期干預(yù)，避免牙髓疾病的發(fā)生。另外，牛牙癥可為綜合征的表型之一，有家族聚集性特點(diǎn)，臨床醫(yī)師應(yīng)注意詢問患者全身狀況及家族史，以明確遺傳因素在牛牙癥發(fā)病中的作用，這將有利于進(jìn)一步提高人們對(duì)于牛牙癥的病因?qū)W認(rèn)識(shí)。