榮 慧 潘云霞 張 鑫 徐素萍 周 萍

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（overactive bladder，OAB）是一種常見(jiàn)的慢性膀胱功能障礙疾病，臨床表現(xiàn)為以尿頻、尿急、夜尿增多為主要特征的癥候群，可伴或不伴有急迫性尿失禁（urgent urinary incontinence，UUI），一般無(wú)尿路感染或其他病變[1]。OAB患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而提高，大于65歲的人群中約30%可受到OAB影響[2]。目前對(duì)于OAB的診斷多以患者主訴為基礎(chǔ)，但臨床中患者存在個(gè)體表現(xiàn)差異，同時(shí)醫(yī)師的判斷也可能帶有主觀性[3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有不少學(xué)者關(guān)注并提出可將尿液神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）檢測(cè)作為一種非侵入性手段以客觀診斷OAB，薈萃分析顯示尿液NGF還是區(qū)分OAB是否伴有UUI的潛在生物標(biāo)志物，且可運(yùn)用于OAB療效評(píng)估[3-5]。

西醫(yī)治療本病主要采用行為治療（如改良生活習(xí)慣、行為干預(yù)或物理治療等）和口服藥物（如M受體阻滯劑、β3受體激動(dòng)劑等），尚無(wú)完善的治療方案，不少患者經(jīng)長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)療效逐漸減退、復(fù)發(fā)等情況。中藥穴位貼敷療法是重要的中醫(yī)適宜技術(shù)，通過(guò)藥物刺激穴位或特定部位來(lái)達(dá)到治療作用，其適應(yīng)證廣泛，在臨床各科室多有應(yīng)用，有研究報(bào)道其可用于治療尿潴留、產(chǎn)后尿失禁和膀胱術(shù)后并發(fā)癥等泌尿系統(tǒng)疾病，療效肯定[6]。因此，我們考慮使用中藥穴位貼敷療法輔助治療OAB，擬丁桂調(diào)氣方進(jìn)行穴位貼敷，獲得了較好的療效。本研究旨在通過(guò)單中心、小樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察在全尿路管理與常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥穴位貼敷療法對(duì)腎虛濕熱型OAB患者臨床癥狀的改善作用，并檢測(cè)治療前后尿液NGF含量變化以作為客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年2月至2021年2月于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診就診的腎虛濕熱型OAB患者60例，采用信封法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組30例。治療組男3例，女27例；平均年齡（45.50±14.48）歲；平均病程（17.47±3.23）個(gè)月；輕中度OAB占比為100%。對(duì)照組男3例，女27例；平均年齡（44.43±15.79）歲；平均病程（16.43±3.59）個(gè)月；輕中度OAB占比為93.33%。2組患者性別構(gòu)成比、年齡、病程及疾病嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2019NL-178-02）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南（2014版）》[7]，以患者尿急、尿頻、急迫性尿失禁等主觀癥狀為主要依據(jù)，同時(shí)填寫(xiě)OAB癥狀 評(píng) 分（overactive bladder symptom score，OABSS）量表，尿急得分≥2分，總分≥3分，即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[8]，厘定OAB腎虛濕熱型辨證要點(diǎn)。主癥：尿急，可伴尿頻、夜尿增多，甚至急迫性尿失禁。腎虛證次癥：腰膝酸軟，或性欲降低，或畏寒肢冷，或下肢浮腫等；濕熱證次癥：小便短赤，或陰汗易出，或口干口苦，或周身困頓等。舌脈：舌質(zhì)淡紅，舌苔薄黃或膩，脈滑或沉細(xì)。在符合主癥的基礎(chǔ)上，同時(shí)兼有腎虛證次癥和濕熱證次癥至少1項(xiàng)，舌脈相符，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合OAB西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型為腎虛濕熱型；年齡≥18歲；無(wú)嚴(yán)重的高血壓、心臟病、慢性支氣管炎、肺氣腫、糖尿病、肝腎功能不全、腦梗死、中樞神經(jīng)損傷及抑郁癥、精神分裂癥等疾??；自愿參加本研究，有良好的依從性并能嚴(yán)格遵照醫(yī)囑。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并泌尿系炎癥、膀胱結(jié)石、尿道狹窄、腫瘤尿道畸形等可能影響研究結(jié)果因素者；合并有盆腔手術(shù)病史者；目前正服用其他相關(guān)藥物治療者；目前正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；屬于嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)χ委熃M、對(duì)照組所用藥物成分過(guò)敏者，或有M受體拮抗劑使用禁忌證者。

2 治療方法

2.1 治療組 予全尿路管理+常規(guī)西藥治療，同時(shí)聯(lián)合中藥穴位敷貼。全尿路管理包括OAB健康宣教、盆底肌訓(xùn)練、膀胱功能訓(xùn)練等。常規(guī)西藥治療：口服琥珀酸索利那新片[衛(wèi)喜康，安斯泰來(lái)制藥（中國(guó)）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140096，規(guī)格：5 mg/片]1片/次，1次/d，連 續(xù) 用 藥4周（1個(gè) 療程）；中藥穴位貼敷療法采用丁桂調(diào)氣穴位貼敷方，將黃柏、肉桂、丁香、赤芍、延胡索生藥粉末干燥后按照1∶1∶1∶1∶1等質(zhì)量比均勻混合，再將混合粉末與白凡士林按照1∶1等質(zhì)量比調(diào)制，取直徑約1.5 cm×1.5 cm、重約4 g的藥丸，貼敷于關(guān)元、中極及神闕，每日換藥，貼敷時(shí)間為每日15∶00至21∶00，連續(xù)貼敷4周為1個(gè)療程。

2.2 對(duì)照組 予全尿路管理+常規(guī)西藥治療（同治療組），同時(shí)予安慰劑穴位貼敷。安慰劑穴位貼敷采用面粉調(diào)制貼敷藥方，同時(shí)添加色素使其與中藥貼敷劑類似，亦貼于關(guān)元、中極及神闕，貼敷時(shí)間與頻率同治療組。

2組均以治療4周為1個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 OABSS、OAB-q量化評(píng)分 于治療前與治療2周、4周后評(píng)價(jià)2組患者OABSS、OAB簡(jiǎn)表（OAB-q）量化評(píng)分。OABSS量表一共包含4個(gè)問(wèn)題，患者需回答白天/夜間排尿次數(shù)、尿急、尿失禁發(fā)生的頻率或者次數(shù)，并予以打分量化，評(píng)分越高代表癥狀越嚴(yán)重；OAB-q主要用于評(píng)估在過(guò)去4周中，尿急、漏尿、夜尿等7種癥狀對(duì)患者的困擾程度，同時(shí)描述不同情境下膀胱相關(guān)癥狀對(duì)患者生活、精神心理狀態(tài)等的影響，共計(jì)19個(gè)問(wèn)題，“從未發(fā)生”記1分，“所有時(shí)間”記6分[7]。

3.1.2 中醫(yī)證候評(píng)分 于治療前與治療2周、4周后評(píng)價(jià)2組患者中醫(yī)證候評(píng)分。根據(jù)主癥（夜尿頻多、尿急、小便短赤、尿痛、腰膝無(wú)力酸軟、性欲降低）程度的無(wú)、輕、中、重依次計(jì)0、2、4、6分，根據(jù)次癥（畏寒、倦怠乏力、四肢寒冷、口干不欲飲、下肢浮腫）程度的無(wú)、輕、中、重依次計(jì)0、1、2、3分。

3.1.3 尿液NGF含量 于治療前和治療4周后離心管收集2組患者新鮮尿液30 mL左右，置于冰袋內(nèi)轉(zhuǎn)移至實(shí)驗(yàn)室，4 ℃下2000×g離心尿液10 min，將上清液分裝至1.5 mL凍存管內(nèi)，置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。NGF檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA），根據(jù)ELISA試劑盒所附說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。試劑盒由上海生工提供，批號(hào)：D711167-0096。

3.1.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察2組患者治療期間穴位貼敷部位有無(wú)發(fā)生皮膚紅腫、破潰等不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x-±s）描述，組內(nèi)或組間比較采用配對(duì)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)進(jìn)行描述，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者治療前后OABSS和OAB-q量化評(píng)分比較 治療前2組患者OABSS和OAB-q量化評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周、4周后，2組患者OABSS、OAB-q量化評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療4周后評(píng)分明顯低于治療2周后（P＜0.05）；治療2周后，組間OABSS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組OAB-q量化評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療4周后，治療組OABSS、OAB-q量化評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

3.3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療前，2組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周、4周后，2組患者中醫(yī)證候評(píng)分均明顯低于治療前（P＜0.05），治療4周后評(píng)分明顯低于治療2周后（P＜0.05）；治療2周、4周后，治療組中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后OABSS和OAB-q量化評(píng)分比較（x-±s） 單位：分

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（x-±s） 單位：分

3.3.3 2組患者治療前后尿液NGF含量比較 治療前，2組患者尿液NGF含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，2組患者尿液NGF含量均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組患者尿液NGF含量明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后尿液NGF含量比較（x-±s） 單位：ng/mL

3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究過(guò)程中，2組患者均未出現(xiàn)明顯與穴位貼敷相關(guān)的不良反應(yīng)。

4 討論

OAB是一種慢性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本病病因尚不明確，但諸多理論（假說(shuō)）均提及逼尿肌功能亢進(jìn)（detrusor overactivity，DO），考慮可能與膀胱的感覺(jué)傳導(dǎo)機(jī)制在某些情況下受到影響，從而導(dǎo)致膀胱排空過(guò)程中產(chǎn)生“緊迫感”且排尿量低于正常有關(guān)[9]。

OAB可歸屬于中醫(yī)學(xué)“淋證”范疇，其病位主要在腎、膀胱，病機(jī)與腎和膀胱氣化功能失常有關(guān)。腎氣虧虛、氣不化水或內(nèi)生、外感濕熱之邪，蘊(yùn)結(jié)下焦皆可致水道不暢，影響氣化功能，進(jìn)一步造成水液運(yùn)行失常，水濕內(nèi)蘊(yùn)，中老年患者腎氣虧虛或病程日久甚至?xí)绊懫渌K腑功能，水濕長(zhǎng)期蘊(yùn)阻膀胱郁而為熱，則病癥更甚[10]。在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，療疾愈病的方式不僅限于口服中藥或針刺，中醫(yī)外治法亦是中醫(yī)治療的特色之一，其中中藥穴位貼敷療法在臨床得到廣泛運(yùn)用，簡(jiǎn)、便、效、廉，患者接受度高且一般無(wú)毒副反應(yīng)。穴位貼敷可刺激患者局部皮膚，使局部血管擴(kuò)張，有利于藥物滲透發(fā)揮藥理作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，穴位受到刺激后不僅引起局部反應(yīng)，亦可通過(guò)經(jīng)絡(luò)或根據(jù)“歸經(jīng)”屬性調(diào)節(jié)人體臟腑功能[11-12]。

“丁桂調(diào)氣方”方中黃柏入足少陰腎經(jīng)，功可清熱燥濕益腎，《珍珠囊》謂其可“治腎水，膀胱不足”，《醫(yī)學(xué)啟源》載其可“利結(jié)小便”；肉桂、丁香辛通溫化；再佐赤芍、延胡索調(diào)血、理氣。諸藥合用共奏益腎燥濕、祛瘀清熱之功，旨在改善腎虛濕熱型OAB患者之“小便不利”。貼敷選穴選取分布于任脈的神闕、中極和關(guān)元，3個(gè)穴位均處下腹部且皆為主治“小便不利”之要穴。神闕位于臍部中央，為先天之結(jié)蒂、后天之氣舍，刺激神闕有助于助氣生發(fā)；中極為膀胱募穴，可起到疏導(dǎo)膀胱氣機(jī)的重要作用；關(guān)元為任脈與足三陰經(jīng)交會(huì)穴，有助于鼓舞膀胱氣化。中藥的功效結(jié)合穴位刺激作用，可發(fā)揮助氣化、利小便之功能。

本研究結(jié)果表明，常規(guī)療法聯(lián)合安慰劑穴位貼敷或聯(lián)合中藥穴位貼敷治療OAB，均可顯著改善患者臨床癥狀，且其效果隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而更為顯著，其中聯(lián)合中藥穴位貼敷效果更好。

COHEN S等[13]從肉瘤中分離出一種神經(jīng)生長(zhǎng)刺激因子，并命名為NGF。NGF可維持神經(jīng)元正常功能，促進(jìn)神經(jīng)突起、交感神經(jīng)纖維及感覺(jué)神經(jīng)生長(zhǎng)、存活，且在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與生長(zhǎng)中起重要調(diào)節(jié)作用[14]。NGF亦作用于膀胱排尿神經(jīng)通路中的神經(jīng)元，尿液中的NGF主要由膀胱逼尿肌細(xì)胞與尿路上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，對(duì)維持正常的膀胱功能至關(guān)重要，但NGF在膀胱出口梗阻相關(guān)的排尿功能障礙中也扮演重要角色，影響感覺(jué)傳入與交感傳出及膀胱平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)[15]。有研究認(rèn)為，尿液NGF可作為OAB診斷和療效評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物[16-17]。本研究結(jié)果表明，常規(guī)療法聯(lián)合安慰劑穴位貼敷或聯(lián)合中藥穴位貼敷治療4周均可顯著降低OAB患者尿液NGF含量，治療組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明中藥穴位貼敷療法有助于降低OAB患者尿液NGF含量或是在治療方案中起到協(xié)同增效作用。

綜上所述，常規(guī)療法聯(lián)合中藥穴位貼敷可以顯著改善OAB患者臨床癥狀，有效降低尿液NGF表達(dá)水平，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。但本研究所納入的樣本量較少，其結(jié)論尚存局限性，課題組擬進(jìn)一步聯(lián)合多醫(yī)學(xué)中心以擴(kuò)大樣本量并觀察近、遠(yuǎn)期療效，同時(shí)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索中藥貼敷療法治療OAB的作用機(jī)制。