舒強(qiáng)，劉小玲，徐波

（1.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院肝膽外科，四川內(nèi)江641000；2.四川省內(nèi)江市中醫(yī)醫(yī)院院感科，四川內(nèi)江641000）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率分別居于惡性腫瘤的第6 位和第4 位，也是中國(guó)癌癥死亡的第二大原因[1-2]。目前的治療方法有手術(shù)切除、經(jīng)皮消融、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、靶向治療、免疫治療等，對(duì)于有手術(shù)指征的患者來(lái)說(shuō)，肝切除術(shù)仍然是最有效的治療方法[3-4]。術(shù)前肝功能完好、術(shù)中出血的控制和殘余肝功能的保留是保證肝癌患者手術(shù)健康恢復(fù)最主要的問(wèn)題。術(shù)中出血不僅僅影響肝臟手術(shù)病死率以及癌癥患者長(zhǎng)期生存率，而且與術(shù)后肝功能恢復(fù)及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也密切相關(guān)[5-6]。因此，如何有效、安全、快速地控制術(shù)中出血是肝切除術(shù)中最主要的問(wèn)題，Pringle 法作為一種通過(guò)肝蒂夾持控制肝臟出血的經(jīng)典手術(shù)技術(shù)，已被廣泛接受并應(yīng)用于各種肝切除手術(shù)[7-9]。然而，在標(biāo)準(zhǔn)Pringle 法操作中，反復(fù)阻斷肝流入血管可能引起肝細(xì)胞缺血-再灌注損傷，從而導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭。在20 世紀(jì)90年代，Takasaki[10]首先描述了一種全新的肝血流阻斷方式-Glisson 蒂橫斷法，即在Glisson 蒂分支解剖基礎(chǔ)上提出了解剖性肝節(jié)段切除，此法僅阻斷了肝癌所在肝段的Glisson 蒂，保留殘余肝臟的正常血供，已被證實(shí)可有效控制肝斷面出血及殘余肝血流灌注，減少殘余肝功能損傷。

許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性臨床試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)估了Glisson 蒂橫斷法和Pringle 法兩種血流阻斷方法的可行性、安全性和有效性，但肝切除術(shù)中最佳的血流阻斷方法仍爭(zhēng)議不斷。因此，本研究首次通過(guò)Meta 分析比較兩種方法在肝癌肝切除術(shù)中的應(yīng)用效果，為臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢 索 英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrane Library、Web of Science 及中文數(shù)據(jù)庫(kù)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，從數(shù)據(jù)庫(kù)建立開(kāi)始檢索至2021年10月。英文檢索詞包括： Liver Cancer； Hepatocellular Carcinoma； Hepatectomy； Inflow Occlusion；Glissonean Pedicle Transection；Pringle's Maneuver。中文檢索詞包括：肝癌；肝細(xì)胞癌；肝切除術(shù)；流入阻斷；Glisson 蒂橫斷式；普林格爾操作。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴病理診斷為肝癌并行肝切除術(shù)治療。⑵文獻(xiàn)研究（隨機(jī)對(duì)照研究或觀察性研究）報(bào)道Glisson 蒂橫斷法和Pringle 法在治療肝癌方面的療效比較，且每組病例數(shù)達(dá)到一定數(shù)量（不少于10 例）。⑶如文獻(xiàn)有重復(fù)研究的數(shù)據(jù)，則納入最新的或完整的研究。語(yǔ)言包括中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、病例報(bào)告等非對(duì)照性研究的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)估

提取內(nèi)容：⑴文獻(xiàn)的研究作者、國(guó)家、發(fā)表年份、研究類型、手術(shù)分組、樣本量、年齡、性別及腫瘤大小。⑵分析指標(biāo)：術(shù)中出血量、術(shù)中輸血率、手術(shù)時(shí)間、肝功能指標(biāo)[術(shù)后第1、3、7 天的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL） 水平]、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥（包括膽汁漏、切口感染、肺部感染、胸腹腔積液、上消化道出血、術(shù)后出血、肝衰竭）。所有的文獻(xiàn)分別由2 名研究員獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取，當(dāng)2 名研究員出現(xiàn)分歧時(shí)，由第3 名研究員再次審閱。使用Newcastle-Ottawa 量表（NOS）對(duì)回顧性隊(duì)列研究（RCS）的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，分別從患者選擇、研究組的可比性及結(jié)局評(píng)估3 個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分，總分9 分，當(dāng)?shù)梅帧? 分認(rèn)為是高質(zhì)量研究[11]。使用Jadad 量表對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（RCT） 的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，給不同臨床試驗(yàn)評(píng)分，從最差的0 分到最高的5 分?！? 分者為低質(zhì)量臨床試驗(yàn)，＞2 分者為高質(zhì)量臨床試驗(yàn)[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用均數(shù)差（MD）對(duì)連續(xù)性變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量，采用比值比（OR）對(duì)二分類變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量，各統(tǒng)計(jì)量均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。I2值描述研究之間的異質(zhì)性差異，研究組間結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P≥0.05，I2≤50%時(shí)，各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并對(duì)異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感度分析等方法進(jìn)行處理。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

最終納入15 篇文獻(xiàn)[13-27]，其中英文文獻(xiàn)3 篇[13-15]， 中文文獻(xiàn)12 篇[16-27]。 4 篇[14,17-18,21]為RCT，11 篇[13,15-16,19-20,22-27]為RCS。共 納 入1 349 例患者，其中684 例行Glisson 蒂橫斷法（Glisson 蒂橫斷組），665 例行Pringle 法（Pringle 組）。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估分別見(jiàn)表2-3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 納入RCS的質(zhì)量評(píng)估（NOS）Table 2 Quality Assessment of included RCSs(NOS)

表3 納入RCT的質(zhì)量評(píng)估（Jadad）Table 3 Quality Assessment of included RCTs(Jadad)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ALT 水平 納入文獻(xiàn)中有 9 項(xiàng)研究[14,16-20,24,26-27]報(bào)道了術(shù)后第1 天ALT，總病例數(shù)為822 例，9項(xiàng)研究[14,16-20,23,25-26]報(bào)道了術(shù)后第3 天ALT，總病例數(shù)為621 例，8 項(xiàng)研究[14,16,18-20,24-26]報(bào)道了術(shù)后第7 天ALT，總病例數(shù)為768 例。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第1、3、7 天ALT 水平均明顯低于Pringle 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-96.67， 95%CI=-156.69～-36.65， P=0.002；MD=-55.57，95%CI=-87.03～-24.11，P=0.000 5；MD=-41.33，95%CI=-70.92～-11.73，P=0.006）（圖1）。

2.2.2 AST 水平 納入文獻(xiàn)中有 8 項(xiàng)研究[14,16,18-20,24,26-27]報(bào)道了術(shù)后第1 天AST，病例數(shù)為772 例，8 項(xiàng)研究[14,16,18-20,23,25,27]報(bào)道了術(shù)后第3 天AST，總病例數(shù)為592 例，8 項(xiàng)研究[14,16,18-20,24-26]報(bào)道了術(shù)后第7 天AST，總病例數(shù)為768 例。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第1、3、7 天AST 水平均明顯低于Pringle 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-71.92，95%CI=-130.02～-13.81，P=0.02；MD=-41.45，95%CI=-60.62～-22.28，P＜0.000 1；MD=-38.89，95%CI=-71.14～-6.65，P=0.02）（圖2）。

2.2.3 ALB 水平 納入文獻(xiàn)中有5 項(xiàng)研究[17-20,27]報(bào)道了術(shù)后第1 天ALB，總病例數(shù)為410 例，6 項(xiàng)研究[17-20,23,25]報(bào)道了術(shù)后第3天ALB，總病例數(shù)為462例，4 項(xiàng)研究[18-20,25]報(bào)道了術(shù)后第7 天ALB，總病例數(shù)為356 例。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后第1、3、7 天ALB 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（圖3）。

2.2.4 TBIL 水平 納入文獻(xiàn)中有6 項(xiàng)研究[14,16,18-20,27]報(bào)道了術(shù)后第1 天TBIL 水平，總病例數(shù)為960 例，7 項(xiàng)研究[14,16,18-20,23,25]報(bào)道了術(shù)后第3 天TBIL 水平，總病例數(shù)為836 例，6 項(xiàng)研究[14,16,18-20,25]報(bào)道了術(shù)后第7 天TBIL 水平，總病例數(shù)為890 例。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第3、7 天TBIL水平低于Pringle 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-4.47，95%CI=-7.75～-1.18，P=0.002；MD=-5.09，95%CI=-10.05～-0.12，P=0.04）。兩組術(shù)后第1 天TBIL 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖4）。

2.2.5 手術(shù)時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有15 項(xiàng)研究[13-27]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，共1 349 例患者，各組間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖5）。

2.2.6 術(shù)中出血量 納入文獻(xiàn)中 13 項(xiàng)研究[13-14,16-20,22-27]報(bào)道了術(shù)中出血量，共1 251 例患者。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)中出血量少Pringle 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-98.48，95%CI=-145.53～-51.43，P＜0.0001）（圖6）。

2.2.7 術(shù)中輸血率 納入文獻(xiàn)中有4 項(xiàng)研究[14,20,25]報(bào)道了術(shù)中輸血率，共279 例患者，各組間不存在異質(zhì)性（P＞0.01，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)中輸血率少于Pringle組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.25，95%CI=0.13～0.46，P＜0.000 1）（圖7）。

2.2.8 術(shù)后總體并發(fā)癥 納入文獻(xiàn)中有13 項(xiàng)研究[13-14,16,18-27]報(bào)道了術(shù)后總體并發(fā)癥，共1 040 例患者。各組間不存在異質(zhì)性（P＞0.01，I2=8%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后總體并發(fā)癥少于Pringle 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.31，95%CI=0.22～0.43，P＜0.000 01）（圖8）。

2.2.9 住院時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有 9 項(xiàng)研究[13-14,16,19-21,24-26]報(bào)道了住院時(shí)間，共796 例患者，各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組住院時(shí)間短于Pringle 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.94，95%CI=-4.12～-1.76，P＜0.000 01）（圖9）。

2.3 敏感度分析

對(duì)高異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感度分析，采用逐一排除納入文獻(xiàn)的方法對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感度分析，除術(shù)后第1 天AST 外，其余結(jié)局指標(biāo)合并效應(yīng)量后與之前結(jié)果相比無(wú)實(shí)質(zhì)改變。術(shù)后第1 天AST 的研究中去掉對(duì)總合并量影響較大的文獻(xiàn)[22]后，合并效應(yīng)量由-71.92（95%CI=-130.02～-13.81，P=0.02） 變 為-38.53 （95%CI=-156.69～-36.65，P=0.02）。

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖中13 個(gè)點(diǎn)在漏斗兩側(cè)呈對(duì)稱性分布，提示納入文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏倚（圖10）。

3 討 論

Kajikawa 等[28]發(fā)現(xiàn)，術(shù)中出血增多會(huì)增加肝切除術(shù)病死率和延長(zhǎng)術(shù)后住院時(shí)間。因此，有效、安全、快速地控制術(shù)中出血成為肝切除術(shù)中的首要目標(biāo)，各種肝血管阻斷技術(shù)不斷被研發(fā)出來(lái)[29]。1908年P(guān)ringle[7]首次提出通過(guò)夾住肝十二指腸韌帶，阻斷通過(guò)肝動(dòng)脈和門靜脈的血流，從而減少肝切除過(guò)程中的出血。該手術(shù)方法操作簡(jiǎn)單，適用范圍廣泛，已被證實(shí)是一種經(jīng)典的血管流入阻斷手術(shù)技術(shù)。正常肝臟可耐受持續(xù)的缺血時(shí)間約60 min，伴有肝硬化時(shí)，肝臟可耐受的缺血時(shí)間降低至15～20 min。為避免長(zhǎng)時(shí)間肝缺血繼發(fā)損傷，術(shù)中需反復(fù)多次間隔阻斷（阻斷15 min，間歇5 min），但潛在的肝臟缺血-再灌注損傷會(huì)增加肝功能損傷，可導(dǎo)致肝臟功能失代償[30]。此外，夾緊肝十二指腸韌帶，會(huì)引起門靜脈、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈淤積，導(dǎo)致腸道屏障破壞，增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

為克服Pringle 法的不利影響，Takasaki 于1986年提出一種全新的肝血流阻斷方式—Glisson 蒂血流阻斷[10]。Glisson 蒂橫斷是一種解剖性切除，它將腫瘤連同相應(yīng)的門靜脈和肝區(qū)域一起切除。這種解剖切除方式防止癌細(xì)胞通過(guò)肝門系統(tǒng)擴(kuò)散，肝段切除精確，降低肝癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，有利于患者預(yù)后生存[32-35]。但是該方法的潛在風(fēng)險(xiǎn)是未阻斷的肝段仍有出血可能，并且此方法要求主刀醫(yī)師熟悉肝門部解剖，避免術(shù)中損傷膽管和血管，需要較高解剖技巧，因此對(duì)于初學(xué)者來(lái)說(shuō)解剖分離肝內(nèi)Glisson 蒂相對(duì)比較困難。Pringle 法與Glisson 蒂橫斷法各有利弊，術(shù)中如何選擇血流阻斷方式仍是手術(shù)醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示： ⑴與Pringle 組相比，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后肝損傷較輕，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第1、3、7 天ALT 水平低于Pringle 組。Glisson蒂橫斷組術(shù)后第1、3、7 天AST 水平低于Pringle 組（P＜0.05）。Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第3、7 天TBIL 水平低于Pringle 組（P＜0.05）。肝臟手術(shù)中的血管阻斷是增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵因素[36]，Glisson 蒂橫斷法實(shí)現(xiàn)了肝段精確的切除，保護(hù)了剩余肝臟的血流供應(yīng)，減輕了血管阻斷程度，減少肝臟缺血-再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)，有助于保護(hù)肝功能。⑵與Pringle 組相比，Glisson 蒂橫斷組術(shù)中出血量及輸血率減少。Glisson 蒂解剖肝切除術(shù)通過(guò)肝葉和肝段解剖學(xué)標(biāo)志可實(shí)現(xiàn)入肝血流的精確控制，不會(huì)對(duì)殘肝的血供產(chǎn)生影響，在沒(méi)有大血管的肝葉和肝段界面處完成斷肝，可減少斷肝過(guò)程中出現(xiàn)的出血狀況，降低了術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)[37]。⑶兩組的手術(shù)時(shí)間無(wú)明顯差異，Pringle 法操作簡(jiǎn)單，有效節(jié)省了手術(shù)時(shí)間，但Pringle 法術(shù)中需要反復(fù)阻斷及復(fù)流增加了手術(shù)時(shí)間。而Glisson 蒂橫斷法由于需要解剖Glisson 蒂導(dǎo)致時(shí)間延長(zhǎng)，但較清晰的手術(shù)視野和術(shù)中不需要反復(fù)阻斷及復(fù)流而節(jié)約手術(shù)時(shí)間[14]，因此兩組的手術(shù)時(shí)間無(wú)明顯差異。⑷與Pringle 組相比，Glisson 蒂橫斷組患者術(shù)后總體并發(fā)癥少，有利于快速康復(fù)，減少住院時(shí)間。

以上Meta 分析結(jié)果顯示Glisson 蒂橫斷法與Pringle 法手術(shù)時(shí)間無(wú)明顯差異，但Glisson 蒂橫斷法對(duì)于控制術(shù)中出血是有效的，并且能減輕肝臟缺血-再灌注損傷程度，相對(duì)于Pringle 法，Glisson 蒂橫斷法最大限度保留了剩余肝臟的正常功能，不會(huì)對(duì)擬切除肝段之外的區(qū)域供血造成影響，保護(hù)了剩余肝功能，防止術(shù)后肝衰竭等并發(fā)癥的出現(xiàn)[38]，但手術(shù)技術(shù)上要求更高。當(dāng)腫瘤接近或浸潤(rùn)肝門，肝十二指腸韌帶周圍緊密粘連使第一肝門解剖變得困難時(shí)以及存在門靜脈或肝動(dòng)脈的解剖變異時(shí)，Glisson 蒂橫斷法是禁忌，如果腫瘤超出半肝范圍，最好采用Pringle 法[39-40]。

本研究也存在一些局限性：⑴患方對(duì)于手術(shù)方式有知情權(quán)，因此一些RCT 研究很難嚴(yán)格實(shí)施雙盲，可能會(huì)產(chǎn)生實(shí)施或測(cè)量偏倚。⑵本Meta 分析納入研究數(shù)量少且大部分為回顧性隊(duì)列研究，異質(zhì)性較高，這可能是由于患者基線特征（有些試驗(yàn)包括正常和肝硬化肝臟）和手術(shù)方式的差異（有些研究包括半肝切除、肝葉切除、肝段切除或者肝楔形切除）造成的。⑶納入的15 項(xiàng)研究中，有1 項(xiàng)研究[22]納入了原發(fā)性肝癌與繼發(fā)性肝癌，由于不同疾病引起肝臟代償能力有所不同，可能會(huì)對(duì)結(jié)果真實(shí)性產(chǎn)生一定影響。

與Pringle 法相比，Glisson 蒂橫斷法能有效減輕肝損傷，減少術(shù)中出血、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及縮短住院時(shí)間，而手術(shù)時(shí)間與Pringle 法無(wú)差異。因此在肝切除術(shù)中選擇Glisson 蒂橫斷法是安全、有效且損傷小的，但手術(shù)醫(yī)生還是應(yīng)該根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、患者病情、術(shù)前影像資料及術(shù)中具體情況來(lái)選擇最佳的血管阻斷方式。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。