游婷婷

(四川省人民醫(yī)院廣漢醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 廣漢 618300)

腦小血管病是中老年人的常見病，約占缺血性腦卒中的25%[1]。缺血性腦小血管病主要包括腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號等，此類患者雖然在運動及感覺神經(jīng)功能的損失較小，但會導致患者認知功能逐漸下降，長期發(fā)展出現(xiàn)血管性認知功能障礙(VCI)，不僅增加治療難度，也會影響患者生活質(zhì)量[2,3]。因此臨床早期診斷VCI對于缺血性腦小血管病患者具有重要意義，能夠給予預防措施和早期治療。腦血管功能失常會導致神經(jīng)元功能障礙，β淀粉樣蛋白(Aβ)清除能力下降，出現(xiàn)認知損害[4]。β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)在神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中有重要作用，其具有較強的細胞毒作用，可損傷神經(jīng)元，誘發(fā)缺血缺氧性損傷及炎性反應[5]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠通過連接的酪氨酸激酶受體在神經(jīng)細胞中的生長及分化發(fā)揮相應作用，維持神經(jīng)元活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導和損傷后修復[6]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)可在腦組織受損時作用于神經(jīng)，促使其產(chǎn)生加速腦組織生長發(fā)育的因子，促進腦組織生長發(fā)育，參與腦組織的損傷修復[7]。本研究通過檢測缺血性腦小血管病患者血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平變化，探討其臨床意義，為缺血性腦小血管病患者的早期診斷提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月至2020年12月我院收治的86例缺血性腦小血管病患者，納入標準：①符合2015年《中國腦小血管病診治共識)》[8]中診斷標準，經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)確診；②發(fā)病時間≤7 d，為首次發(fā)?。虎叟R床資料完整。排除標準：①非腦小血管病導致的認知功能障礙；②皮質(zhì)或分水嶺部位梗死及大血管病變的病灶(直徑>15 mm)；③合并帕金森、神經(jīng)退行性病變、阿爾茨海默病；④肝腎功能損害、嚴重感染性疾病、血液??；⑤無法按要求配合檢查。男49例，女37例；年齡55～76歲[(62.49±4.21)歲]。根據(jù)有無VCI分為VCI組和認知功能正常組，VCI診斷依據(jù)《中國血管性認知障礙診療指導規(guī)范》[9]。所有研究對象均知情且簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 方法所有患者入院第2 d清晨抽取空腹靜脈血，于離心機中以3000 r/min的速度離心15 min，留取上清液，保存至-80 ℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Aβ1-42水平，雙體酶聯(lián)免疫法檢測血清BDNF水平，雙抗體夾心法檢測血清IGF-1水平。

1.3 觀察指標比較兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平并分析三項指標與蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分的相關性，MoCA包括對視空間和執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語言功能、抽象思維、定向力7個認知領域進行評估，如果受試者教育年限<12年，則總分加1分以矯正教育程度的影響。評估血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平對缺血性腦小血管病患者VCI的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；診斷價值分析采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較86例患者中40例確診為VCI，納入VCI組，46例患者認知功能正常，納入認知功能正常組。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平比較VCI組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平低于認知功能正常組(P<0.05)，見表2。

2.3 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分的相關性血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分均呈負相關(P<0.05)，見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平比較

2.4 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的價值分析血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1聯(lián)合檢測的AUC最大，診斷效能最高，見表4、圖1。

表3 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分的相關性

表4 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的價值分析

圖1 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的ROC曲線

3 討論

缺血性腦小血管病是導致認知能力下降和癡呆的主要血管疾病，腦小血管病認知功能障礙從無臨床表現(xiàn)的影像學標志的出現(xiàn)到各種神經(jīng)心理癥狀，起病隱匿，且呈現(xiàn)進行性加重，在這種情況下易被忽視[11]。并且小血管在計算機斷層血管造影(CTA)和磁共振血管成像(MRA)中顯影均較差，常規(guī)影像檢查方法對病變的評估效果一般。因此對于缺血性腦小血管病患者VCI發(fā)病情況的早期識別不足，臨床需要探索生物標志物以彌補這方面的缺失，尋找客觀評價指標對于VCI的早期發(fā)現(xiàn)十分重要。

Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經(jīng)過酶類剪切后形成，是腦部神經(jīng)炎性斑的主要成分，多見于阿爾茨海默病患者[12]。APP是人體廣泛存在的跨膜糖蛋白，在β-和γ-分泌酶的作用下分解為Aβ1-40和Aβ1-42。Aβ能夠間接起到調(diào)節(jié)血管的作用，其能夠改變腦血流，導致腦組織缺血缺氧嚴重，進而出現(xiàn)損傷，導致認知功能障礙。當Aβ沉積在小動脈及毛細血管基膜時，能夠增強內(nèi)皮素收縮血管作用，導致腦血管收縮，進而腦組織出現(xiàn)低灌注[13]。另外，Aβ可干擾內(nèi)皮細胞產(chǎn)生舒張血管的因子，影響腦血管在血壓波動情況下維持腦血液正常供應的能力，進而影響腦部能量供需，使其發(fā)生缺血損傷。Aβ1-42在腦卒中患者腦部特異性存在的因子，聚集性較強，較低含量就可對腦組織造成損傷，其作用機制為通過產(chǎn)生的一氧化氮破壞蛋白質(zhì)結(jié)構，進而損傷神經(jīng)元，并且可誘導炎癥和氧化應激等刺激對腦部神經(jīng)細胞的損傷作用[14]。BDNF是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠參與神經(jīng)元生長及分化過程，促進神經(jīng)元損傷后再生，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能[15]。BDNF同時能夠保護神經(jīng)元，增強其抵抗自由基的能力，促進神經(jīng)元細胞生長發(fā)育，提高細胞抗氧化酶活性，降低缺血缺氧對神經(jīng)的損傷程度。當血液中BDNF水平升高時，表明神經(jīng)修復機制被激活，受損腦組織得到修復，保護腦部學習及記憶能力。IGF-1是氨基酸組成的多肽類激素，其為作用類似于生長激素的非選擇性神經(jīng)生長因子。IGF-1可調(diào)節(jié)機體多個器官及系統(tǒng)，在患者機體中廣泛存在，在腦部與受體結(jié)合，通過信號通路發(fā)揮神經(jīng)血管保護作用。

本研究結(jié)果顯示，VCI組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平明顯低于認知功能正常組。分析其原因，缺血性腦小血管病患者由于缺血會導致慢性中重度缺氧，進而導致腦啡肽酶和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶等Aβ降解酶活性下降，Aβ經(jīng)過細胞外酶的降解減少，因此Aβ1-42水平下降。IGF-1能夠提升神經(jīng)細胞存活，抑制凋亡，以此保護神經(jīng)細胞，并且促使其發(fā)揮相應功能，血清中高水平的IGF-1對于認知功能有保護作用，其機制主要為增加腦內(nèi)Aβ的清除，保護神經(jīng)細胞，促進海馬區(qū)再生，另外其可以加速血管新生，保持微血管的結(jié)構完整及功能正常，避免腦灌注下降導致的神經(jīng)功能受損，因此存在認知功能障礙的患者IGF-1水平明顯低于認知功能正常者。相關性分析顯示血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分水平均呈負相關性，進一步證實了血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平在缺血性腦小血管病患者出現(xiàn)VCI中的作用。

ROC曲線顯示血清cAβ1-42、BDNF、IGF-1指標的AUC均較高，提示其診斷價值較高，并且聯(lián)合診斷的AUC最大，診斷效能最好，說明這些指標對于輔助診斷或排除其他疾病具有一定參考作用。但本研究納入病例數(shù)較少，可能會使結(jié)果存在一定誤差，并且缺血性腦小血管病導致認知功能障礙的因素較多，本研究僅能夠確定相關性，未來還需擴大樣本量，進行多中心研究進一步證實。并且本研究中對患者認知水平僅評估整體，且量表的評估結(jié)果可能受到實施者主觀影響，降低檢測結(jié)果的準確性，而認知領域包括多個部分，日后可進行細分，深入探究血清cAβ1-42、BDNF、IGF-1水平與患者不同認知領域的聯(lián)系。

綜上所述，缺血性腦小血管病性VCI患者血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平均明顯低于認知功能正常患者，且與認知功能有一定聯(lián)系，以上指標在診斷缺血性腦小血管病患者是否出現(xiàn)VCI有良好應用效果，并且聯(lián)合檢測效果更好。實驗室指標應用較為方便，若將其作為缺血性腦小血管病患者VCI的初步篩查手段，并對認知功能障礙進行危險分層，可便于給予高?；颊咴缙跈z查及干預，給予相關預防措施。