劉 娟，廖豪杰，袁國盛，梁敏峰，黃 維，高雪萍，藍云翠，林占洲

(1.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院 a.肝病內科，b腫瘤內科，廣東 惠州 516001；2.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝臟腫瘤中心，廣東 廣州 510515；3. 廣東省佛山市第一人民醫(yī)院感染科，廣東 佛山 528000；4. 廣東省佛山市順德第一人民醫(yī)院腫瘤內科，廣東 佛山 528300)

據今年國家癌癥中心發(fā)布的最新癌癥流行數據顯示[1]，我國肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)病率和死亡率分別為第五位和第二位，其5年總體生存率不足15%，嚴重威脅人民生命健康。HCC往往起病隱匿，進展迅速，近7成患者在發(fā)現時已處于晚期，喪失了根治機會[2]。研究表明[3]，經肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前臨床上治療中晚期HCC患者較為常用的手段，但該技術在阻斷腫瘤組織血供的同時，也增加了腫瘤血管再生及形成側支循環(huán)的風險，導致其治療效果并不十分理想。侖伐替尼是一種小分子多激酶抑制劑，具有抗血管生成作用。其中，REFLECT研究[4]通過對比侖伐替尼與索拉非尼一線治療不可手術HCC患者的臨床數據顯示，侖伐替尼組中位生存時間(OS) 13.6個月，索拉非尼組12.3個月，提示既往未經治療的晚期HCC，侖伐替尼治療患者的總生存非劣效于索拉非尼，是晚期HCC另一可選的一線靶向藥物。然而，目前仍然缺乏TACE聯合侖伐替尼用于治療HCC患者的臨床數據。因此，本研究采用多中心、回顧性隊列研究設計，比較TACE聯合侖伐替尼和TACE治療中晚期肝細胞肝癌的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年10月至2019年12月就診于惠州市中心人民醫(yī)院、南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院、佛山市第一人民醫(yī)院及順德第一人民醫(yī)院共4家醫(yī)院的103例HCC患者。納入標準：①依據巴塞羅那(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) 臨床肝癌分期體系[7]分為中晚期( B/C期)；② Child-Pugh分級為A級或者B級；③體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)評分不超過2分；④根據mRECIST評價標準[8]影像學上至少可見到一個可測量病灶，用于實體瘤評價。排除標準：①合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；②臨床資料不完整；③存在較多的基礎性疾病，如嚴重腎功能不全、心功能不全、感染者等；④口服藥物不可控制的高血壓；⑤ 30天內有消化道出血及大手術者；⑥妊娠；⑦聯用其他具有抗腫瘤作用的藥物。并根據治療方式分成兩組：TACE聯合侖伐替尼組和TACE治療組。入組患者HCC的診斷及分期均參照2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[5]及《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]。根據治療方式不同，分為TACE聯合侖伐替尼組(觀察組)共52例，TACE組(對照組)共51例，兩組患者各項基線指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組HCC患者的基線特征比較

本研究通過醫(yī)學倫理委員會審批，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法觀察組給予TACE聯合侖伐替尼治療，對照組給予TACE治療。TACE手術方法：經股動脈穿刺插管后注入碘海醇造影，明確腫瘤所在部位、大小、血供、數目等；經導管將鹽酸表柔比星(輝瑞制藥有限公司)30 mg、洛鉑(海南長安國際制藥有限公司)50 mg及適量碘化油混合劑注入到供養(yǎng)病灶供養(yǎng)動脈內，并以Embosphere微粒球對給予病灶腫瘤供養(yǎng)的動脈血管進行栓塞。侖伐替尼給藥方案：患者在結束TACE術后的第3～5天開始口服甲磺酸侖伐替尼膠囊(Eisai Europe Ltd 生產)8～12 mg/次，1次/天。TACE術后常規(guī)給予止吐、抑酸、護肝等對癥治療，術后3天復查血常規(guī)及生化指標，術后4周復查腹部增強CT檢查，評估腫瘤變化以決定是否再次行TACE治療。

1.3 觀察指標根據mRECIST評價標準[8]對腫瘤的控制情況進行療效評估，分為完全緩解(CR)：目標靶病灶均無肝動脈期增強；部分緩解(PR)：靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小≥30%；疾病進展(PD)：動脈期強化的病灶的直徑總和比原始水平至少增大20%，或有新生病灶；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶的變化介于PR 與PD 之間；客觀緩解率=(完全緩解人數+部分緩解人數)/總患者數×100%；疾病控制率= (完全緩解人數+部分緩解人數+疾病穩(wěn)定人數)/總患者數×100%。無疾病進展(PFS)時間定義為患者自治療開始至腫瘤進展或隨訪丟失或死亡；生存(OS) 期定義為患者自治療開始至末次隨訪或死亡的時間；不良反應評價標準：不良反應根據常見不良反應事件評價標準(CTCAE4.0)[9]分為1至5級。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數據進行分析。正態(tài)分布計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布資料采用M(Q1, Q3)表示，組間比較采用wilcoxon秩和檢驗；計數資料用例數(%)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗分析；采用Kaplan-Meier法計算生存時間并繪制生存曲線，兩組間生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腫瘤控制情況比較觀察組與對照組的客觀緩解率分別為26.9%和16.5% (P=0.004)，疾病控制率分別為63.5%和42.7% ，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

2.2 生存曲線分析觀察組的中位PFS為8.1個月，95%CI (4.6～11.6)；對照組的中位PFS為4.2個月，95% CI(3.1～5.3)，兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.215，P=0.002)。觀察組的中位OS為17.8個月，95% CI(11.5～24.1)；對照組的中位OS為10.1個月，95% CI(8.9～11.3)，兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.964，P=0.008)。見圖1、圖2。

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況比較兩組患者在TACE后出現不同程度的不良反應，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。侖伐替尼相關的常見并發(fā)癥為腹痛、頭痛、疲勞、手足皮膚反應、高血壓、咳嗽、蛋白尿、聲音嘶啞及口腔潰瘍；其中手足皮膚反應、高血壓、蛋白尿、腹瀉、聲音嘶啞及疲勞等并發(fā)癥兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組并發(fā)癥給予對癥處理后均得到有效控制，未記錄有3級及以上不良反應發(fā)生。見表3。

表2 所有納入HCC患者的mRESIST評價結果

圖1 兩組HCC患者的PFS時間分析

圖2 兩組HCC患者中位OS生存曲線分析

表3 兩組患者隨訪過程中的不良事件分析 [n(%)]

3 討論

肝臟是“沉默”的器官，臨床中發(fā)現的肝癌患者大多沒有明顯的早期臨床癥狀。目前我國僅有不足30%的HCC患者能被早期發(fā)現并行根治手術治療[10]。據指南推薦[6, 11～13]，治療中晚期HCC主要是以化療手段為主，其中TACE是目前臨床上治療中晚期HCC患者較為有效的一種策略。TACE治療方案眾多[14]，雖多以泊類、抗代謝類及氟尿嘧啶類進行治療，但目前尚未統(tǒng)一的藥物標準；此外，隨著肝癌細胞耐藥基因的表達增加，對化療藥物的敏感性逐漸下降，甚至導致耐藥產生[15]。因而臨床上需要尋求更為高效的聯合治療策略。侖伐替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，早于2018年被國家藥品監(jiān)督管理局正式批準上市用于治療用于不可切除的肝細胞癌患者[4]。然而，目前尚缺乏該藥應用于中國人群的數據報道，該藥與TACE聯合應用的經驗亦不足。本研究通過回顧分析中晚期HCC患者的臨床資料，比較了侖伐替尼聯合TACE方案與單純TACE方法治療中晚期HCC患者的臨床療效及安全性。

研究表明[16]，TACE手術后可誘發(fā)肝臟占位內部缺血及缺氧環(huán)境，進而促使血管表皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達上調，與術后新生血管生成關系密切，在肝癌轉移、復發(fā)過程中發(fā)揮了重要作用。侖伐替尼可通過抑制血管表皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)和血小板衍生因子受體下游信號通路，發(fā)揮抗血管生成作用。其中，REFLECT研究[4]證實了侖伐替尼可有效延長晚期HCC患者的總生存率，并延緩疾病進展時間。本研究的一項重要發(fā)現是，對于中晚期HCC患者，與單純TACE治療比較，TACE聯合侖伐替尼方案可有效提高ORR及DCR，并延長患者的無疾病進展時間及中位生存時間。與黃昕等人的報道結論相一致[17]，均提示TACE聯合侖伐替尼方案可有效提高抗腫瘤效果，可為中晚期肝癌患者提供新的治療選擇，且略優(yōu)于TACE聯合索拉非尼方案及TACE聯合阿帕替尼方案[18, 19]。該方案可提高療效的原因可能與既往TACE聯合靶向藥物方案一樣，即通過靶向藥物抑制VEGFR后可有效抑制腫瘤血管生成，從而彌補了TACE術后缺氧環(huán)境所致新生血管生成的不足，證實了TACE聯合靶向藥物聯合可能起協(xié)同作用。更重要的是，近年來有學者發(fā)現相比較索拉非尼[20]，侖伐替尼對VEGFR-2的親和力更強，這可能是TACE聯合侖伐替尼方案略優(yōu)于聯合索拉非尼方案的重要原因。

在不良反應方面，本研究聯合治療組與單純TACE組中與TACE相關的不良事件發(fā)生率相近，主要為肝功能損害和腹股溝血腫，考慮與TACE術后壞死物質吸收及栓塞中使用化療藥物等損害相關。本研究中與侖伐替尼不良反應主要有腹痛、頭痛、疲勞、手足皮膚反應、高血壓、咳嗽及蛋白尿，通過給予相應對癥處理后均緩解，這與既往研究報道結果相近[21]，提示侖伐替尼總體耐受性良好，副作用可控。但在用藥過程中仍需注意關注患者不良反應的發(fā)生。

綜上所述，對于中晚期HCC患者，TACE聯合侖伐替尼可有效延長患者生存期，且安全性較高，值得臨床進一步推廣和應用。本研究作為回顧性臨床隨訪研究存有一定的局限性，需要開展大樣本、前瞻性隨機對照研究來證實上述聯合方案的療效及安全性，擴大治療獲益人群，以期為中晚期HCC患者帶來更長的生存時間及更高的緩解率。