艾 多，徐安琦，孔德欽，劉 穎，于衛(wèi)華，王 釗，彭 潔，劉 瑞，張曉迪，海春旭，李文麗，王 欣，劉江正，*

(1．空軍軍醫(yī)大學軍事預防醫(yī)學系軍事毒理學與防化醫(yī)學教研室，陜西省自由基生物學與醫(yī)學重點實驗室，教育部特殊作業(yè)環(huán)境危害評估與防治重點實驗室，陜西 西安 710032；2．空軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院學員二大隊，陜西 西安 710032；3．陸軍防化學院，北京 102205)

糜爛性毒劑是大規(guī)模殺傷性武器——“化學武器”的主要毒劑類型，目前中毒機制不清，同時缺乏有效的救治藥物[1]?，F(xiàn)階段，我國仍將長期面臨一定程度的化學威脅，提高化學戰(zhàn)劑醫(yī)學防護能力具有重要的現(xiàn)實意義。氮芥(nitrogen mustard，HN2)是糜爛性毒劑的典型代表之一，與硫芥(俗稱“芥子氣”)化學性質類似，常用于構建糜爛性化學毒劑損傷模型。氮芥能夠直接損傷組織細胞并導致接觸部位的炎癥和壞死，同時還能吸收中毒導致肝臟、肺臟和神經系統(tǒng)等遠端臟器的結構和功能障礙[2]。氮芥和硫芥等糜爛性毒劑通常屬于脂溶性極好的有機化學戰(zhàn)劑，較易通過生物膜。富含脂肪組織的肝組織是糜爛性毒劑的重要貯存器官和毒作用器官。氮芥在防化醫(yī)學領域中常作為硫芥的模擬劑，同時和其他臨床抗腫瘤烷化劑的化學結構及毒作用機制類似，針對氮芥開展的醫(yī)學防治對于指導硫芥染毒和臨床常用抗腫瘤烷化劑副作用的診治具有重要的指導和借鑒意義[3]。雖然皮膚、肺和眼被認為是氮芥毒性的主要靶器官，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，糜爛性毒劑暴露者往往伴有急性肝損傷，一定程度上影響了中毒傷員的預后和轉歸[4-5]。由于肝臟在機體營養(yǎng)維持、能量代謝和外源性化學物解毒過程中具有核心作用，早期針對肝損傷的救治在糜爛性毒劑中毒傷員的綜合救治中可能占有重要地位。目前，針對氮芥誘導急性肝損傷還缺乏特效的救治藥物。

氮芥誘導肝損傷的中毒機制十分復雜，自誕生至今尚未完全研究透徹。目前認為有氧化應激、DNA烷化損傷、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADPribose polymerase，PARP)激活、炎癥反應、蛋白水解酶激活、細胞凋亡和鈣穩(wěn)態(tài)失衡等多種假說[6]，但氧化應激損傷被普遍認為是氮芥誘導器官損傷的核心毒作用機制。氮芥可以直接損傷線粒體，導致線粒體功能障礙，誘導活性氧(reactive oxygen specis，ROS)大量生成。氮芥暴露還能激活體內各種炎癥細胞和先天免疫細胞等，釋放大量促炎因子，介導過度炎癥反應。過量的炎癥因子還能刺激組織細胞ROS生成，形成惡性循環(huán)[7]，參與了肝損傷的發(fā)生和發(fā)展。針對氮芥誘導急性肝損傷的氧化應激與炎癥機制，我們認為使用安全高效的催化性抗氧化劑可能具有較好的保護作用。

AEOL-10150，化學名稱為Mn(III)四(N,N′-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉，結構式如圖1所示。AEOL-10150由美國Aeolus藥物公司開發(fā)，屬于金屬卟啉催化抗氧化劑，具有高效的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和過氧化氫酶(catalase，CAT)活性[8]。AEOL-10150被證明在輻射損傷[9]、硫芥誘導肺損傷[10]中具有十分優(yōu)異的抗氧化保護作用，但AEOL-10150對氮芥誘導肝損傷是否具有保護作用還未見文獻報道。本研究旨在闡明染毒后給予AEOL-10150干預對氮芥誘導肝損傷的保護作用，并初步明確其作用機制，為臨床上糜爛性毒劑導致急性肝損傷的科學防治提供新方法和新思路。

圖1 AEOL-10150的化學結構式

1 材料與方法

1.1 實驗動物

雄性清潔級C57BL/6小鼠40只，體質量(22.0±1.5)g，購于空軍軍醫(yī)大學動物實驗中心，飼養(yǎng)于本教研室動物房內，自由攝入自來水和普通飼料，染毒實驗前適應性喂養(yǎng)1周。飼養(yǎng)環(huán)境相對濕度(50±10)%，空調系統(tǒng)維持溫度約(25±2)℃，12 h/12 h明暗交替循環(huán)，每日定時觀察動物一般狀況并記錄。

1.2 試劑與儀器

1.2.1 主要試劑 AEOL-10150(CAS號286475-30-7)購自中國MedChemExpress(MCE)生物試劑有限公司，鹽酸氮芥(CAS號55-86-7)購自美國Sigma公司。丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量檢測試劑盒、還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)含量測定試劑盒、蛋白提取試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司。髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性檢測試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司?；钚匝鯚晒馓结楧HE購自中國碧云天生物技術研究所。RNA提取試劑盒、RNA反轉錄試劑盒、SYBR Green一步法RT-PCR試劑盒購自中國康為世紀生物科技有限公司。BCA蛋白定量試劑盒購自美國Thermo Scientific公司。Lamin B一抗購自美國Cell signaling technology公司，核因子紅系2相關因子(nuclear factor-erythroid 2 related factor，Nrf-2)一抗和羊抗兔二抗體購自武漢博士德生物技術有限公司。其他所用化學品均為化學純以上級別。

1.2.2 主要儀器 TE2000正置顯微鏡和激光共聚焦顯微鏡購于日本OLYMPUS公司；SCIENTZ-48高通量組織研磨器購于寧波新芝公司；全自動高速冷凍離心機購于美國Sigma公司；Infinite M200 Pro全波段酶標儀購于瑞士Tecan公司；NanoDrop 2000分光光度計購于美國Thermo公司，Mini-PROTEAN電泳系統(tǒng)、蛋白半干轉裝置及凝膠成像分析系統(tǒng)購自美國Bio-Rad公司。

1.3方法

1.3.1 動物分組和處理 所有實驗設計及操作均按照空軍軍醫(yī)大學實驗動物福利與倫理委員會批準的方案(FMMU-IACUC-2020YF08)進行。隨機數(shù)表法將40只C57BL/6雄性小鼠分為4組：對照組、AEOL-10150對照組、氮芥染毒組、AEOL-10150治療組，每組10只。HN2染毒劑量由預實驗結果確定，約為腹腔暴露途徑下對小鼠的半數(shù)致死量的1/2，AEOL-10150劑量參考相關文獻及預實驗結果。氮芥染毒組腹腔注射HN2(2 mg/kg)，0.5和6 h后分別腹腔注射生理鹽水(10 mL/kg)，AEOL-10150治療組染毒0.5和6 h后分別腹腔注射AEOL-10150(5 mg/kg)，對照組和AEOL-10150對照組腹腔注射生理鹽水，其余處理分別與氮芥染毒組和AEOL-10150治療組相同。氮芥和AEOL-10150均溶解于生理鹽水中，配制濃度分別為0.2和0.5 mg/mL，按照10 mL/kg腹腔注射染毒或給藥。HN2染毒后3 d，禁食8 h后檢測體質量。處死前使用異氟烷吸入麻醉，進而眼球取血，然后解剖小鼠，收集肝臟并稱取質量。部分肝組織液氮凍存制備冰凍切

片，部分用4%多聚甲醛溶液固定，剩余肝組織于-80℃條件下保存。

1.3.2 蘇木素-伊紅(HE)染色進行組織病理學檢測取部分右側肝組織用4%多聚甲醛固定，經過蒸餾水清洗-乙醇梯度脫水-二甲苯透明-石蠟包埋-切片-蘇木素-伊紅(HE)染色等步驟，其中切片采用Leica RM2135型輪轉式切片機，切片厚度為4μm，染色后樹膠封片。使用正置光學顯微鏡(Nikon，Japan)觀察圖像并拍照。

1.3.3 血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶活性檢測 眼球取血后置于2 mL的EP管中，室溫靜置2 h，然后1 500 g離心10 min，小心分離上清。使用商品化血清谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)活性檢測試劑盒，嚴格按照說明書實驗步驟檢測ALT和AST活性，單位為U/mL。

1.3.4 肝組織MDA、GSH及MPO活性檢測 使用眼科剪將50 mg肝組織剪碎，置于4 mL的EP管中，加入1.95 mL預冷的生理鹽水，SCIENTZ-48高通量組織研磨器冰浴條件下鋼珠振蕩勻漿(50 Hz頻率，運行10 s，停止30 s，重復5次)，制備成2.5%肝組織勻漿，用以測定MDA、GSH及MPO活性指標。采用商品化組織MDA、GSH含量及MPO活性測定試劑盒測定上述指標，嚴格按照試劑盒說明書操作。BCA法測定勻漿液蛋白濃度，MDA、GSH含量單位為μmol/mg。

1.3.5 DHE探針檢測肝組織活性氧水平 實驗結束后，使用小動物麻醉機吸入異氟烷麻醉，眼球取血后立即打開腹腔，取部分肝組織置于干冰中，立即切成8μm厚的冰凍切片，并用核熒光染料Hoechst(10 μmol/L)和活性氧熒光探針DHE(10μg/mL)于37℃避光孵育15 min，然后PBS漂洗3次，每次30 s，甘油封片后在激光共聚焦顯微鏡下觀察拍照，最后計算熒光強度。

1.3.6 ELISA法檢測血清TNF-α和IL-1β濃度 采用TNF-α和IL-1β小鼠ELISA測定試劑盒測定血清相關炎癥因子濃度，嚴格按照試劑盒說明書操作，血清TNF-α和IL-1β濃度的單位為pg/mL。

1.3.7 qPCR檢測Nrf-2 mRNA水平 使用商品化通用型RNA提取試劑盒(康為世紀)從小鼠肝組織中提取總RNA并使用NanoDrop 2000分光光度計(Thermo Fisher Scientific，美國)分析RNA的濃度和純度。鑒定純度及濃度合格后，使用cDNA合成超級混合試劑盒(康為世紀)對提取的總RNA(2μg)進行逆轉錄。反應條件如下：42℃、60 min，70℃、5 min。使用QuantStudio 7 Flex實時PCR系統(tǒng)(Thermo Fisher Scientific，美國)和SYBR Green PCR master Mix快速擴增試劑盒(康為世紀)進行基因擴增，循環(huán)條件為95℃、15 s，60℃、20 s，72℃、20 s。mRNA的相對定量值使用2-ΔΔCT方法，β-肌動蛋白(β-actin)基因作為內參基因。

實驗中所使用引物的詳細信息見表1。

表1 qPCR實驗所用基因引物序列

1.3.8 Western blot法檢測Nrf-2蛋白表達水平 準確稱取100 mg肝組織，使用商品化核蛋白提取試劑盒提取胞漿蛋白和核蛋白。使用BCA蛋白定量試劑盒檢測樣品蛋白濃度，制備SDS蛋白樣本，取50μg蛋白樣本使用SDS-PAGE垂直電泳儀分別以90和120 V電壓完成濃縮膠和分離膠電泳，然后使用Trans-Blot蛋白半干式轉膜儀將蛋白轉移至預先浸泡甲醇的PVDF膜上。將膜置于5%脫脂牛奶中室溫封閉約1 h，TBS清洗后，4℃振蕩條件下孵育Lamin B和Nrf-2一抗過夜，次日使用TBST洗滌3次，每次10~15 min，然后加入羊抗兔二抗(1∶5 000稀釋)，室溫孵育1 h后，使用TBST洗滌3次，每次10~15 min，最后使用ECL化學發(fā)光試劑，采用全自動化學發(fā)光儀顯影。使用ImageJ軟件分析條帶的灰度值，計算Nrf-2核蛋白的相對表達水平，Lamin B為內參蛋白。

1.3.9 統(tǒng)計學方法 實驗數(shù)據(jù)采用±s表示，使用Graphpad Prism 8.0軟件統(tǒng)計和分析數(shù)據(jù)，Tukey's multiple comparison test檢驗用于比較組間差異的顯著性，以α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 AEOL-10150處理對氮芥誘導肝損傷的保護作用

小鼠肝損傷相關指標的檢測結果見圖2，與對照組相比，氮芥染毒后小鼠空腹體質量顯著降低(P＜0.05)，AEOL-10150對照組小鼠體質量差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，同時各組之間肝體比也無顯著差異(P＞0.05)。AEOL-10150單獨處理對血清ALT和AST活性無顯著影響(P＞0.05)，提示AEOL-10150在該劑量條件下無顯著肝臟毒性。與對照組相比，氮芥染毒導致血清ALT和AST活性明顯升高(P＜0.05)，而AEOL-10150治療組能夠顯著抑制氮芥導致的血清ALT和AST活性增加(P＜0.05)。以上結果表明，AEOL-10150干預治療對氮芥誘導肝功能損傷具有顯著的保護作用。

圖2 AEOL-10150對氮芥誘導肝損傷的影響(n=10)

HE染色結果見圖3，與對照組相比，AEOL-10150對照組小鼠肝組織結構無明顯變化，而氮芥染毒導致肝組織發(fā)生顯著的腫脹性改變，肝細胞胞質呈現(xiàn)顆?？张輼幼?，特征性的肝小葉結構受到一定程度破壞，同時還伴有少量炎癥細胞浸潤，而AEOL-10150治療后能夠有效減輕氮芥導致的肝臟病理結構異常，進一步證實AEOL-10150干預對氮芥誘導肝損傷具有保護作用。

圖3 AEOL-10150對氮芥誘導肝組織病理學改變的影響(HE染色，×40倍)

2.2 AEOL-10150處理顯著抑制氮芥誘導的小鼠肝組織氧化應激損傷

為了明確AEOL-10150的肝保護作用機制，我們采用基于DHE探針的ROS檢測試劑盒和MDA含量檢測試劑盒檢測了小鼠肝組織ROS水平及MDA含量，結果見圖4。與對照組相比，AEOL-10150對照組小鼠肝組織ROS水平和MDA含量均無顯著變化(P＞0.05)，但氮芥染毒能夠導致上述指標的顯著上升(P＜0.05)；與氮芥染毒組比較，AEOL-10150治療后可顯著抑制小鼠肝組織ROS水平和MDA含量的升高(P＜0.05)。以上結果表明，AEOL-10150治療能夠通過抑制ROS過量生成，減輕氮芥染毒導致的小鼠肝組織氧化應激損傷。

圖4 AEOL-10150對氮芥誘導的小鼠肝組織氧化應激損傷的影響

2.3 AEOL-10150干預對氮芥暴露小鼠肝組織抗氧化功能的影響

為了明確AEOL-10150發(fā)揮抗氧化保護作用的確切機制，我們檢測了肝組織抗氧化防御體系功能相關指標，結果見圖5。GSH是體內最重要的非酶性抗氧化劑，與對照組相比，AEOL-10150對照組對肝組織GSH含量無顯著影響(P＞0.05)，而氮芥染毒導致肝組織上述指標顯著降低(P＜0.05)；與氮芥染毒組比較，AEOL-10150治療組逆轉了氮芥誘導的肝組織GSH水平的降低(P＜0.05)。為了進一步明確AEOL-10150是否能發(fā)揮對抗氧化酶的調控作用，我們檢測了Nrf-2 mRNA表達及蛋白核轉位情況。qPCR檢測結果表明，AEOL-10150對照組對Nrf-2的mRNA表達無顯著影響，而氮芥暴露導致Nrf-2的mRNA表達顯著增加(P＜0.05)。與氮芥染毒組相比，AEOL-10150治療組降低了Nrf-2 mRNA的表達(P＜0.05)。如圖5C、D所示，氮芥染毒導致Nrf-2蛋白在細胞核內表達顯著升高，而AEOL-10150干預顯著抑制了氮芥導致的Nrf-2核轉位。由于Nrf2被認為是體內抗氧化酶的正向調控分子，上述結果提示AEOL-10150的抗氧化作用可能不依賴于Nrf-2介導的抗氧化酶活化。

圖5 AEOL-10150對氮芥誘導小鼠肝組織抗氧化功能的影響

2.4 AEOL-10150干預減輕了氮芥誘導小鼠肝組織的炎癥反應

炎癥反應和氧化應激密切相關[11]，為了明確AEOL-10150在炎癥反應中發(fā)揮的保護作用，我們檢測了肝組織MPO活性及血清中炎癥因子TNF-α和IL-1β的濃度，結果見圖6。與對照組相比，AEOL-10150對照組對上述指標無顯著影響(P＞0.05)，但氮芥暴露顯著升高了小鼠肝組織的肝組織MPO活性及血清中炎癥因子TNF-α和IL-1β的濃度(均為P＜0.05)。AEOL-10150治療組肝組織MPO活性及血清中炎癥因子TNFα和IL-1β的濃度較氮芥染毒組均顯著降低(均為P＜0.05)。這些結果提示AEOL-10150可能通過抗炎作用，發(fā)揮了對氮芥誘導肝損傷的保護作用。

圖6 AEOL-10150對氮芥誘導小鼠肝組織炎癥反應的影響

3 討論

針對糜爛性毒劑的生物學效應及防治研究一直是防化醫(yī)學研究的熱點和難點。糜爛性毒劑中毒傷員往往伴有肝功能異常。氮芥是一種經典的糜爛性毒劑，針對氮芥開展的防治研究對于糜爛性毒劑醫(yī)學防護具有重要的指導意義。AEOL-10150是一種金屬卟啉催化抗氧劑，兼具有超氧化物歧化酶和過氧化氫酶功能，擁有強大的抗氧化活性，可減輕輻射導致的肺損傷，也能減輕硫芥暴露導致的呼吸道損傷[8]。硫芥類似物2-氯乙基乙基硫化物(CEES)暴露1 h后，AEOL-10150干預可有效降低細胞毒性和線粒體功能障礙[10]。但AEOL-10150對糜爛性毒劑導致的急性肝損傷是否具有保護作用尚不清楚。本文通過給予小鼠腹腔注射氮芥，成功構建了糜爛性毒劑誘導急性肝損傷模型，在此基礎上研究了AEOL-10150的保護作用及機制。

AEOL-10150作為一種新型催化性抗氧化劑，其水溶性好、生物利用度高，本實驗所使用的AEOL-10150劑量為5 mg/kg，重復兩次給藥，間隔5.5 h。該給藥方案主要參考和借鑒了相關文獻[12]報道及預實驗結果，該方案能夠保證體內藥物較長時間維持在有效濃度，進而更好的發(fā)揮抗氧化作用。氮芥染毒顯著減輕了動物體質量，提示氮芥中毒可能是一種消耗性疾病。雖然AEOL-10150干預對染毒小鼠體質量和肝體比均無顯著影響，但HE染色病理結果顯示，AEOL-10150干預有效減輕了氮芥導致的小鼠肝細胞腫脹和結構紊亂，提示其具有較好的保護作用。肝臟是ALT和AST主要分布和合成器官，正常生理條件下，ALT和AST主要分布于肝細胞胞漿和線粒體中，血清含量很少[13]。當肝實質細胞受到外源性化學物損傷時，上述酶的大量外漏導致ALT和AST水平顯著升高，提示肝損傷的發(fā)生和發(fā)展，是臨床常用和較為敏感的監(jiān)測指標[14]。與正常組比較，氮芥染毒組小鼠血清中ALT和AST含量顯著升高(P＜0.05)，說明肝功能受損，與病理結構損傷結果相一致。與染毒模型組比較，AEOL-10150干預能夠顯著抑制血清ALT和AST的升高，證實AEOL-10150具有明確的肝損傷保護作用。

通常認為，氧化應激是糜爛性毒劑發(fā)揮毒作用效應的關鍵機制之一。氮芥等在體內通過烷化作用攻擊生物大分子的過程中，會誘導超氧陰離子自由基、羥基陰離子和過氧化氫等ROS的大量生成，進而引起脂質、蛋白質和糖類發(fā)生過氧化反應，損傷肝細胞的結構和功能[15]。肝組織ROS檢測結果表明，AEOL-10150處理能夠顯著抑制氮芥導致的ROS水平升高，提示其具有良好的抗氧化能力。同時，生理水平的ROS發(fā)揮了重要的信號傳導功能。我們發(fā)現(xiàn)，AEOL-10150對照組對肝組織ROS水平并無顯著影響，提示其不影響ROS的正常生理功能，是一種安全可靠、性能優(yōu)良的抗氧化劑。MDA是細胞內不飽和脂肪酸氧化產物，具有顯著的細胞毒性，組織MDA的含量往往被用作氧化應激的生化標志物。本研究結果表明，AEOL-10150處理能夠顯著抑制肝組織MDA含量的升高，進一步證實AEOL-10150干預主要是通過抗氧化作用發(fā)揮保護作用。

AEOL-10150作為催化性抗氧化劑，主要通過酶作用催化ROS的清除，發(fā)揮直接抗氧化作用，為了明確其能夠通過誘導抗氧化酶表達顯現(xiàn)間接抗氧化作用，我們檢測了肝組織抗氧化劑GSH含量和Nrf-2表達。GSH通過提供還原型巰基，表現(xiàn)為非酶性小分子抗氧化劑的作用，在維持氧化還原平衡過程中發(fā)揮了重要的生理作用[16]。我們發(fā)現(xiàn)，AEOL-10150單獨處理并沒有提高肝組織GSH水平，提示AEOL-10150不能促進GSH的合成。而氮芥暴露后導致的大量ROS生成，消耗了肝組織GSH含量，導致其水平顯著降低。AEOL-10150通過減少ROS大量累積，減少了氮芥對GSH的消耗和抑制，表現(xiàn)為AEOL-10150治療組小鼠肝組織GSH水平顯著升高。Nrf-2是人體內調節(jié)抗氧化酶表達的重要轉錄因子，激活后可以誘導大量抗氧化酶和II相解毒酶下游基因的表達，發(fā)揮顯著的抗氧化作用，是多種肝損傷保護藥物的作用靶點，多種抗氧化劑可以通過激活Nrf2信號通路減輕肝損傷的發(fā)生和發(fā)展[17]。但在本研究中，AEOL-10150單獨處理對Nrf-2的mRNA和核蛋白表達并無顯著影響，提示AEOL-10150不能誘導抗氧化酶表達。而氮芥暴露后導致Nrf-2的mRNA和核蛋白表達水平顯著升高，我們認為其原因可能是氮芥誘導了氧化應激，進而激活Nrf-2及下游抗氧化酶，屬于應激性抗氧化保護反應。本研究中，AEOL-10150治療組逆轉了氮芥染毒導致的肝組織Nrf-2活化，其可能的原因是AEOL-10150通過直接催化過量的ROS的清除，有效減輕了氧化應激，因此氮芥誘導的Nrf-2反饋性激活減弱。以上結果提示，AEOL-10150對氧化應激的拮抗作用可能并不依賴于Nrf-2，主要依靠其自身抗氧化酶特性發(fā)揮ROS清除作用。

大量文獻表明，糜爛性毒劑誘導的組織損傷與炎癥反應關系密切。MPO活性主要反映了中性粒細胞浸潤及激活情況，是炎癥反應的重要標志物之一。TNFα和IL-1β等炎癥因子對外源性化學物誘導肝損傷中發(fā)揮了關鍵的促損傷作用，可以誘導中性粒細胞向肝組織浸潤，激活NF-κB信號通路導致炎癥瀑布效應[18]。有研究表明，自由基介導的TNF-α級聯(lián)激活可能是硫芥誘導肺部炎癥反應的關鍵通路[19]。人角蛋白細胞經50~300μmol/L硫芥處理后，TNF-α和IL-1β表達升高[20]。本實驗表明，AEOL-10150處理可有效逆轉氮芥誘導的小鼠肝組織MPO活性升高及血清TNF-α和IL-1β濃度增加，提示氮芥能夠導致顯著誘導肝臟和全身炎癥反應，而AEOL-10150具有較為優(yōu)異的抗炎作用，參與了對氮芥誘導肝損傷的保護作用。

綜上所述，AEOL-10150對氮芥誘導的小鼠肝損傷具有明顯的保護作用，其保護機制可能與AEOL-10150直接清除過量的ROS，發(fā)揮抗氧化和抗炎作用有關(圖7)。AEOL-10150可能是一種治療糜爛性毒劑誘導急性肝損傷的有效候選藥物，具體機制仍需要進一步研究。

圖7 AEOL-10150保護氮芥誘導的急性肝損傷及機制示意圖