宮彩霞，馬騁，張華丹，楊云梅，張勤*

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 浙江省增齡與理化損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)平臺(tái)，浙江 杭州 310000)

胃腸動(dòng)力紊亂(gastrointestinal motility disorders,GMD)是多種疾病的統(tǒng)稱，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹部疼痛、消化不良、慢性腸梗阻、慢性功能性便秘、腸應(yīng)激綜合征、炎癥性腸病等，表現(xiàn)為異常感覺、分泌及蠕動(dòng)等腸道功能失調(diào)[1-2]。胃腸動(dòng)力紊亂給個(gè)人、家庭及社會(huì)都帶來一定負(fù)擔(dān)[3-5]，降低了病人生活質(zhì)量[6-8]，因此對(duì)其發(fā)病機(jī)制及治療的研究極其重要。胃腸動(dòng)力紊亂可能由生理因素，如飲食、藥物或其他疾病引起，也可能由心理因素及社會(huì)因素引起，如焦慮、抑郁、精神創(chuàng)傷、失敗、職業(yè)等，由于其發(fā)病原因的復(fù)雜性，單一治療不一定產(chǎn)生理想的效果，而中藥，因?yàn)槠涠嘟M分、多靶點(diǎn)、毒副作用小的特征，被用來治療各種復(fù)雜疾病，在胃腸動(dòng)力紊亂中也起到很好的治療作用。我們通過在Pubmed中檢索，關(guān)于中藥改善胃腸動(dòng)力紊亂的相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀并整理了已被報(bào)道的能夠改善胃腸動(dòng)力紊亂疾病的相關(guān)中藥，并根據(jù)其機(jī)制進(jìn)行了分類，系統(tǒng)性地歸納了已知的能夠促進(jìn)或抑制胃腸動(dòng)力的中藥，將為后續(xù)繼續(xù)深入研究提供基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)。

1 胃腸動(dòng)力紊亂發(fā)病機(jī)制

胃腸動(dòng)力是指胃腸道肌肉的收縮和蠕動(dòng)能力，主要依賴于外周交感和副交感神經(jīng)的支配，內(nèi)在自主腸神經(jīng)系統(tǒng)以及平滑肌的收縮性[2]。胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制具有一定的復(fù)雜性，多種因素參與胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)，包括胃腸道腸腔內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)，腸神經(jīng)系統(tǒng)分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，腸道菌群，離子通道等[9]。產(chǎn)生胃腸動(dòng)力的調(diào)控因子中任何一種功能失調(diào)，都可能會(huì)引起胃腸動(dòng)力紊亂，如體內(nèi)胃動(dòng)素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃饑餓素、膽囊收縮素(CCK)等多種化學(xué)物質(zhì)或激素含量的高低會(huì)影響胃腸動(dòng)力[9]。腸道菌群失衡，引起病毒和細(xì)菌的入侵，可以造成或加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起腸神經(jīng)元的衰退。隨著年齡增加，腸神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)發(fā)生衰退，影響腸動(dòng)力[10]。腸神經(jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，如興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)、5-HT等可以促進(jìn)胃腸道收縮[11-12]，腸道內(nèi)的5-HT受體是很多藥物治療胃腸動(dòng)力的靶點(diǎn)[13]，NO是主要的腸道抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，NO濃度升高，可以舒張平滑肌，減弱胃腸動(dòng)力[14]。此外，氨基酸代謝通路，信號(hào)通路等也影響胃腸動(dòng)力，這些都是藥物治療的靶點(diǎn)。

2 對(duì)胃腸動(dòng)力紊亂有治療作用的中藥及其作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展

近年來，多種中藥被用于治療胃腸動(dòng)力紊亂性疾病，我們在Pubmed中應(yīng)用“gastrointestinal motility”以及“Chinese traditional medicine”作為關(guān)鍵詞搜索，共搜索到265篇文章，去除相關(guān)性較低文章(針灸治療類文章不在此文綜述范圍內(nèi))，約有102篇文章講述了包括復(fù)方制劑在內(nèi)的59種中藥對(duì)胃腸動(dòng)力紊亂疾病或者其他疾病伴隨的胃腸動(dòng)力紊亂癥狀有治療作用，根據(jù)作用機(jī)制的不同，可分為以下幾類，見表1。

表1 對(duì)胃腸動(dòng)力紊亂有治療作用的中藥及復(fù)方制劑

2.1 改善胃腸動(dòng)力相關(guān)激素、肽、神經(jīng)遞質(zhì)等的表達(dá)

胃腸道內(nèi)及血清中的胃動(dòng)素(MTL)、胃泌素(GAS)、血管活性腸肽(VIP)、生長抑素(SS)、膽囊收縮素(CCK)、P物質(zhì)(SP)等多種化學(xué)物質(zhì)的含量以及神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)、一氧化氮(NO)、五羥色胺(5-HT)等和胃腸動(dòng)力緊密相關(guān)。如，MTL、GAS、CCK、SP的上調(diào)可以促進(jìn)胃腸動(dòng)力，而SS、VIP的上調(diào)可以抑制胃腸動(dòng)力。此外，Ach、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)增加，可以促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，而NO以及NO合酶(NOS)表達(dá)增加，可以抑制胃腸動(dòng)力。研究者通過藥物干預(yù)便秘、腹瀉、功能性消化不良(FD)等疾病模型以及正常動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，很大一部分中藥可以改善這些物質(zhì)的表達(dá)，緩解胃腸動(dòng)力紊亂癥狀，如功能性消化不良(FD)的大鼠模型中體質(zhì)量、胃排空速率、腸蠕動(dòng)速率顯著下降，瘦素、VIP、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)表達(dá)顯著增加，而MTL、GAS、CCK、饑餓激素的表達(dá)顯著下降，麥麩炒枳實(shí)、小兒扶脾、厚樸中主要的苯乙醇苷厚樸甙A等可以顯著逆轉(zhuǎn)這些表型[15-17]。舒胃湯和半夏瀉心湯也對(duì)FD有很好的緩解作用。舒胃湯可以提高FD大鼠胃排空速率，顯著增加血清干細(xì)胞因子(SCF)，降低血清NO，對(duì)胃竇ICC結(jié)構(gòu)改變也有改善[18]。半夏瀉心湯預(yù)處理可以調(diào)節(jié)酪氨酸激酶受體(c-kit)、神經(jīng)元性一氧化氮合酶(nNOS)以及收縮相關(guān)基因，如五羥色胺受體4(5HT4R)、anotamin-1(ANO1)、Ryanodine受體3(RYR3)、平滑肌肌球蛋白輕鏈激酶(smMLCK)的表達(dá)[19]，從而緩解洛哌啶胺誘導(dǎo)的FD小鼠模型的癥狀，緩解胃排空延遲。枳術(shù)丸[20]、枳術(shù)通便湯[21]、益氣開秘方[22]、木香順氣丸[23]等也可通過上調(diào)SP、GAS、MTL等，或者下調(diào)VIP、NOS等促進(jìn)胃腸動(dòng)力。

除對(duì)胃腸動(dòng)力有促進(jìn)作用的中藥及復(fù)方制劑外，還有部分藥物可以通過調(diào)節(jié)MTL、GAS、神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)抑制胃腸動(dòng)力。如益智、痛瀉要方、炸蒼術(shù)可以分別抑制急性腹瀉小鼠、IBS大鼠、脾虛引起的腹瀉大鼠的腸動(dòng)力[24-26]。其中，益智的作用可能與NO和SS的增加，MTL的下降有關(guān)[24]。痛瀉要方可以通過調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)、5-HT和P物質(zhì)(SP)的活性，改善大鼠模型的腸應(yīng)激綜合征(IBS)[25]。炸蒼術(shù)的酒精提取物可以通過增加胃腸道動(dòng)力相關(guān)激素的表達(dá)、增加水通道蛋白AQP3和AQP8蛋白的表達(dá)，抑制脾虛引起的腹瀉[26]。

2.2 改善胃腸道病理改變

部分中藥及復(fù)方制劑通過改善胃腸道的病理改變，而對(duì)胃腸動(dòng)力產(chǎn)生有利作用。如糖胃安湯，在抑制糖尿病伴隨的胃腸功能障礙大鼠中腸絨毛、隱窩、肌層中糖基化終產(chǎn)物(AGE)的表達(dá)和隱窩中糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的表達(dá)的同時(shí)，對(duì)腸道結(jié)構(gòu)性病變也有改善，從而對(duì)胃腸動(dòng)力障礙癥狀起到有利作用[27]。天泰膠囊在治療洛哌啶胺導(dǎo)致的便秘大鼠時(shí)，可以上調(diào)杯狀細(xì)胞的數(shù)量和黏液層的厚度[28]。補(bǔ)中益氣湯可以緩解便秘大鼠的結(jié)腸病理損傷[29]。舒胃湯可以改善功能性消化不良大鼠的胃竇ICC結(jié)構(gòu)[18]。大承氣湯可以改善重癥急性胰腺炎大鼠模型的腸道病理損傷[30]。大承氣湯和乳酸桿菌聯(lián)合使用，對(duì)腦創(chuàng)傷模型小鼠的胃腸功能障礙有改善作用，可以修復(fù)屏障功能，促進(jìn)胃腸動(dòng)力[31]。炸蒼術(shù)的酒精提取物可以維護(hù)脾虛引起的腹瀉大鼠的腸屏障功能完整性[26]。訶子可以改善腹瀉小鼠的腸道和肝臟的病理改變[32]。

2.3 改善炎癥狀態(tài)

腸道作為人體最大的免疫器官，其功能障礙會(huì)引起腸道乃至全身的炎癥反應(yīng)，多種中藥可以通過改善炎癥狀態(tài)，緩解胃腸動(dòng)力紊亂癥狀。如前文提到的左金丸[33]、大承氣湯[30-34]、補(bǔ)中益氣湯[29]和炸蒼術(shù)[26]，可以緩解疾病動(dòng)物模型中的炎癥狀態(tài)，包括血清及組織中IL-1β、IL-6和TNF-α、NF-κB、TLR4、IL-1α、IL-17等的表達(dá)。此外，烏達(dá)顆?？梢砸种菩g(shù)后腸梗阻的大鼠模型中，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，降低炎癥因子IL-6和CRP的表達(dá)，抑制腸系膜中CD68和iNOS蛋白的表達(dá)[35]。藿香正氣水可以通過抗炎癥、免疫保護(hù)，治療FD，并且通過PIK-AKT,JAK-STAT,Toll-like以及鈣離子信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸動(dòng)力[36]。

同樣，部分藥物可以通過抗炎癥作用抑制胃腸動(dòng)力，如地黃散[37]、健脾清腸湯[38]、疏肝湯[39]等。

2.4 離子通道激活或抑制ICCs或平滑肌

胃腸道的自主節(jié)律細(xì)胞(ICCs)是胃腸道的起搏細(xì)胞，通過產(chǎn)生自發(fā)性去極化電信號(hào)而調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，是胃腸動(dòng)力產(chǎn)生的主要因素之一。研究顯示，多種中藥可以通過鈣離子通道、其他通道、受體等影響ICCs自主節(jié)律的起搏或平滑肌的收縮，進(jìn)而調(diào)控胃腸動(dòng)力。如半夏瀉心湯預(yù)處理可以促進(jìn)體外分離的小腸ICCs的去極化，并可以濃度依賴性減少其振幅。但是，當(dāng)使用一種毒蕈堿型M3受體拮抗劑(4-DAMP)或5-HT3受體拮抗劑(Y25130)時(shí)，半夏瀉心湯的效果被阻斷。兩種拮抗劑連用時(shí)，半夏瀉心湯的效果完全被阻斷。無鈣離子緩沖液或鈣泵抑制劑thapsigargin預(yù)處理也可以阻斷半夏瀉心湯的效果。此外，半夏瀉心湯可以阻斷TRPM7通道和ANO-1通道。這些結(jié)果表明半夏瀉心湯可以通過M3、5-HT3受體、鈣離子依賴性通道、TRPM7通道和ANO-1通道去極化ICCs，從而促進(jìn)腸動(dòng)力[40]。白藜蘆醇[41]、生脈散[42]等也可以通過M型毒蕈堿受體、5-HT受體、G蛋白受體、鈣離子通道等促進(jìn)ICC的自主節(jié)律或平滑肌的收縮，進(jìn)而促進(jìn)胃腸動(dòng)力。

同樣，也有部分藥物通過抑制ICC而抑制胃腸動(dòng)力。如苦參的甲醇提取物可以通過阻斷鈣離子通道，舒張?bào)w外分離的兔空腸平滑肌的自發(fā)性收縮，從而抑制腹瀉[43]。葛根湯可以以G蛋白、cGMP、NO依賴性模式激活α2和β1-腎上腺素受體，從而降低ICC起搏幅度和頻率[44]。楓蓼腸胃康可以通過對(duì)NO/CGMP/Ca2+以及鉀離子選擇性通道的調(diào)控，抑制結(jié)腸收縮，從而緩解腹瀉為主的腸應(yīng)激綜合征大鼠的癥狀[45]。胃腸安丸的甲醇提取物對(duì)胃腸道傳遞調(diào)控有雙向調(diào)節(jié)作用，可以抑制胃排空，但對(duì)腸傳遞速率表現(xiàn)為低劑量促進(jìn)，高劑量抑制。體外實(shí)驗(yàn)顯示，這種雙向調(diào)節(jié)可能由鈣內(nèi)流和毒蕈堿受體介導(dǎo)[46]。

2.5 調(diào)節(jié)代謝通路

中藥干預(yù)胃腸動(dòng)力紊亂模型動(dòng)物后，血清代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，藥物對(duì)胃腸動(dòng)力紊亂起到治療作用的同時(shí)，多種代謝物的水平發(fā)生顯著逆轉(zhuǎn)，多條代謝通路與胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)有相關(guān)性。如厚樸的主要提取物厚樸酚對(duì)L-精氨酸腹腔注射誘導(dǎo)的胃腸動(dòng)力紊亂模型大鼠的研究中，與模型組相比，厚樸酚處理后，血清中包括5-HT和L-色氨酸在內(nèi)的22種代謝物表達(dá)水平發(fā)生逆轉(zhuǎn)。根據(jù)MetPA數(shù)據(jù)庫分析，其主要影響10條代謝通路，并且他們之間互相聯(lián)系。其中，色氨酸代謝通路是和胃腸道功能相關(guān)的最主要的代謝通路[47]。補(bǔ)中益氣湯在改善洛哌啶胺誘導(dǎo)的大鼠便秘癥狀的同時(shí)，17種代謝產(chǎn)物發(fā)生改變，包括PGE2、花生四烯酸、肌醇等。這些代謝產(chǎn)物主要與花生四烯酸代謝、不飽和脂肪酸生物合成、抗壞血酸和醛酸代謝、肌醇磷酸酯代謝有關(guān)[29]。此外，如參苓白術(shù)散[48]、消脹貼[49]、氣滯胃痛顆粒[50]、枳實(shí)-白術(shù)藥對(duì)[51]等也可以通過調(diào)節(jié)代謝通路改善胃動(dòng)力紊亂癥狀。

2.6 改善腸道微生物

近年來，隨著腸道微生物的研究逐漸深入，研究者們發(fā)現(xiàn)腸道微生物對(duì)宿主的影響不可估量，腸道中的微生物會(huì)影響包括大腦在內(nèi)的人體許多器官的功能。最近一項(xiàng)研究顯示，腸道微生物可以幫助腸道神經(jīng)細(xì)胞來調(diào)節(jié)結(jié)腸蠕動(dòng)，從而維持健康的消化狀態(tài)[52]，揭示了正常的腸道微生物菌群對(duì)腸動(dòng)力調(diào)節(jié)的有利作用。中藥對(duì)胃腸動(dòng)力影響的研究中顯示，多種中藥在影響胃腸動(dòng)力的同時(shí)，可以調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，如山楂和炒山楂做成的湯劑可以調(diào)節(jié)高熱量引起的消化不良大鼠的體質(zhì)量，進(jìn)食量，腸動(dòng)力，腦腸肽的異常分泌，并可以逆轉(zhuǎn)消化不良大鼠的腸道微生物紊亂[53]。參苓白術(shù)散和厚樸甙A可以改善FD動(dòng)物模型的腸道微生物組成[17,48,54]。炸蒼術(shù)可以調(diào)節(jié)腹瀉大鼠的腸道微生物[26]。

2.7 調(diào)節(jié)信號(hào)通路

如前所述，藿香正氣水可以通過PIK-AKT、JAK-STAT、Toll-like以及鈣離子信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸動(dòng)力[36]。此外，黃花藤可以通過調(diào)控HIF-1信號(hào)通路和PI3K-Akt信號(hào)通路治療潰瘍性結(jié)腸炎[55]。消脹貼可以通過調(diào)節(jié)SCF/c-kit信號(hào)通路，緩解肝硬化腹水伴隨的胃腸動(dòng)力障礙[56]。天泰膠囊可以通過上調(diào)SCF/c-kit信號(hào)通路、鳥苷酸環(huán)化酶/C-cGMP信號(hào)通路，緩解洛哌啶胺導(dǎo)致的便秘[28]。枳實(shí)消痞湯可以通過阻斷mTOR信號(hào)通路緩解FD[57]。

2.8 其他作用機(jī)制不明藥物

有一些藥物雖然被報(bào)道對(duì)胃腸動(dòng)力有調(diào)節(jié)作用，但對(duì)于其機(jī)制研究還較少，尚不明確其作用靶點(diǎn)，如四逆散湯對(duì)FD有改善作用[58]，復(fù)方丹參湯和大承氣湯連用對(duì)豚鼠有通腸效果[59]。此外，甘草三湯、香砂六君子顆粒、加味六君子湯、柴胡疏肝散等也對(duì)胃腸動(dòng)力紊亂有治療作用。

3 結(jié)語及展望

綜上所述，基于傳統(tǒng)中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用，多種中藥被證實(shí)對(duì)胃腸動(dòng)力紊亂疾病有治療作用。其中，大部分藥物通過改善胃腸道病理改變及化學(xué)物質(zhì)，包括激素、肽、神經(jīng)遞質(zhì)等的表達(dá)發(fā)揮作用，研究較多的是MTL、GAS、VIP、NO、5-HT等。部分藥物通過鈣離子、α、β受體通道作用于胃腸道自主節(jié)律細(xì)胞ICC，還有部分藥物通過改善炎癥環(huán)境，調(diào)控代謝通路、信號(hào)通路，調(diào)節(jié)腸道微生物組成來治療胃腸動(dòng)力紊亂疾病。值得一提的是，有多種藥物具有多靶點(diǎn)多機(jī)制特性，如厚樸、半夏瀉心湯、左金丸、參苓白術(shù)散、藿香正氣水、炸蒼術(shù)等，這將為其更廣泛地應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

雖然對(duì)于中藥治療胃腸動(dòng)力紊亂已經(jīng)有一定的認(rèn)識(shí)及應(yīng)用，但是還缺乏深入的研究，文獻(xiàn)檢索中，大部分藥物都只有少量文獻(xiàn)報(bào)道，甚至單篇文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于其療效及機(jī)制研究缺乏多重驗(yàn)證。其中枳實(shí)、白術(shù)報(bào)道較多，包括多種復(fù)方制劑中都有二者參與，提示他們對(duì)胃腸動(dòng)力紊亂疾病療效的確定性較高。為促進(jìn)中藥更廣泛、安全地應(yīng)用于臨床治療中，后續(xù)研究者們需對(duì)其療效、毒性、機(jī)制做更深入的評(píng)估。