牛曉露，劉 麗，常 利，朱巖巖，李合華

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，個(gè)體的遺傳易感性、環(huán)境及免疫等多種因素共同介導(dǎo)PD的發(fā)病，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚[1-2]。瘦素是機(jī)體脂肪組織中合成的一種相對(duì)分子量為16 kDa的蛋白質(zhì)，可穿過血腦屏障并廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]，可通過活化多種信號(hào)途徑抑制多巴胺能神經(jīng)元的退行性改變，進(jìn)而降低PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。有研究證實(shí)，瘦素和抑郁癥也具有一定相關(guān)性，低水平的瘦素可能會(huì)促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生[5-6]。本課題組前期研究結(jié)果證實(shí)，PD病人血清瘦素水平明顯低于健康對(duì)照者[7]。目前，關(guān)于PD合并抑郁癥和瘦素的相關(guān)性研究報(bào)道較少，本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來探討兩者之間的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性納入2015年1月—2019年6月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的PD病人263例作為PD組，74例PD合并抑郁癥病人作為PD合并抑郁癥組(PDD組)，45名體檢健康者作為對(duì)照組。PD組納入標(biāo)準(zhǔn)參考2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

PD合并抑郁癥診斷符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)軸Ⅰ障礙定式臨床檢查(SCID/I)中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且至少2周內(nèi)未服用過任何抗抑郁藥，入院時(shí)均由專人根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24項(xiàng))進(jìn)行抑郁癥診斷。PD組，男130例，女133例，年齡(63.25±14.49)歲；PDD組，男39例，女35例，年齡(60.73±7.46)歲；對(duì)照組，男20名，女25名，年齡(59.46±8.74)歲。3組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意且簽署知情同意書。

1.2 研究方法 抽取所有研究對(duì)象清晨空腹外周靜脈血5 mL于抗凝管中，常溫下離心并收集上層血清置于-80 ℃保存。血清瘦素水平通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(上海碧云天生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20195863)檢測(cè)，具體步驟參考試劑盒中說明書進(jìn)行。263例病人的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、PD病程、PD病情嚴(yán)重程度、PD分型、抑郁癥病情嚴(yán)重程度及病程、合并高血壓、糖尿病及血脂異常等均從住院病歷系統(tǒng)中獲得。PD病情嚴(yán)重程度采用 Honehn-Yahr分級(jí)評(píng)估[9]，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)為早期(輕度)；Ⅲ級(jí)為中期(中度)，Ⅳ級(jí)、Ⅴ級(jí)為晚期(重度)。抑郁癥病情嚴(yán)重程度采用HAMD-24項(xiàng)進(jìn)行評(píng)估[10]，評(píng)分<8分、8～<20 分、20～<35分、≥35分依次表示正常、輕度抑郁、中度抑郁、重度抑郁。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組、PD組和PDD組血清瘦素水平比較 對(duì)照組血清瘦素水平為(15.63±2.54)μg/L，明顯高于PD組[(8.58±1.24)μg/L]和PDD組[(4.54±0.18)μg/L]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為29.172，27.244；P均<0.01)；PD組血清瘦素水平明顯高于PDD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=27.915，P<0.01)。

2.2 PD組和PDD組臨床特征比較 PD組與PDD組PD病程、PD病情嚴(yán)重程度、HAMD-24項(xiàng)評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 PD組和PDD組臨床特征比較

2.3 PDD組血清瘦素水平的影響因素 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PD病程、PD病情嚴(yán)重程度和HAMD-24項(xiàng)評(píng)分是PDD組血清瘦素水平的影響因素。詳見表2。

表2 PDD組血清瘦素水平的影響因素分析

2.4 PDD組血清瘦素水平與抑郁癥病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 根據(jù)HAMD-24項(xiàng)評(píng)分將74例PD合并抑郁癥病人分為輕度抑郁組(19例)、中度抑郁組(34例)和重度抑郁組(21例)。輕度抑郁組、中度抑郁組和重度抑郁組血清瘦素水平分別為(6.47±1.32)μg/L、(4.18±0.55)μg/L和(2.43±0.41)μg/L，輕度抑郁組血清瘦素水平明顯高于中度抑郁組和重度抑郁組，中度抑郁組血清瘦素水平明顯高于重度抑郁組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PDD組HAMD-24項(xiàng)評(píng)分與血清瘦素水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.738，P<0.001)。

2.5 血清瘦素水平診斷PD病人發(fā)生抑郁癥的臨床效能 將PD合并抑郁癥病人血清瘦素水平作為檢驗(yàn)變量，ROC結(jié)果顯示，瘦素水平診斷PD合并抑郁癥的曲線下面積為0.923[95%CI(0.869，0.976)]，當(dāng)截?cái)嘀禐?.17 μg/L時(shí)，靈敏度和特異度分別為 95.79%和93.18%。詳見圖1。

圖1 血清瘦素水平診斷PD病人發(fā)生抑郁癥的臨床效能

3 討 論

PD為一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床癥狀分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為靜止震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩等，而非運(yùn)動(dòng)癥狀則以抑郁、睡眠認(rèn)知障礙及自主神經(jīng)功能異常等為主[2]。PD病人非運(yùn)動(dòng)癥狀往往早于運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)，而抑郁是PD病人較為常見的一種非運(yùn)動(dòng)癥狀，Cui等[11]對(duì)403例我國(guó)PD病人開展的橫斷面研究調(diào)查結(jié)果顯示，PD病人抑郁癥發(fā)生率達(dá)11.7%。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，PD病人由于各種運(yùn)動(dòng)障礙及生活自理能力下降等誘發(fā)負(fù)性心理反應(yīng)，最終導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，但最新研究發(fā)現(xiàn)，PD病人脂肪細(xì)胞因子(如瘦素)可能參與抑郁癥的發(fā)病[12]。

汪衛(wèi)華等[13]采用小劑量氯胺酮治療39例重度抑郁癥病人7 d后發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人HAMD評(píng)分較治療前明顯降低，血清5-羥色胺(5-HT)水平治療前后無明顯變化，而血清瘦素水平較治療前明顯升高，認(rèn)為氯胺酮的抗抑郁療效可能與升高瘦素水平有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療后，血清瘦素水平較治療前明顯升高，說明抑郁癥的發(fā)病可能與瘦素的低表達(dá)具有一定關(guān)聯(lián)性。前期研究發(fā)現(xiàn)，PD病人血清瘦素水平較健康者明顯降低[7]。本研究分析得出，PD合并抑郁癥病人血清瘦素水平較PD病人明顯降低，且瘦素水平與抑郁癥病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示血清瘦素水平在一定程度上可反映PD合并抑郁癥病人病情嚴(yán)重程度，通過Logistic回歸分析得出PDD組病人病程長(zhǎng)、病情程度嚴(yán)重及HAMD-24項(xiàng)評(píng)分高均是瘦素水平降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明瘦素在一定程度上可能參與了PD合并抑郁癥的病情進(jìn)展。

劉紅旗等[14]研究證實(shí)世界衛(wèi)生組織幸福指數(shù)量表(WHO-5)與貝克抑郁量表診斷PD合并抑郁癥的臨床效能較好，敏感度和特異度均達(dá)到85%以上，但其研究也存在樣本量小及量表評(píng)分的主觀性較大等缺陷，目前，關(guān)于診斷PD合并抑郁癥的臨床血清學(xué)標(biāo)志物的研究報(bào)道較少，本研究采用ROC曲線證實(shí)瘦素診斷PD合并抑郁癥的臨床效能較好，AUC達(dá)0.923，當(dāng)截?cái)嘀禐?.17 μg/L時(shí)，最佳靈敏度和特異度分別為 95.79%和93.18%，本研究結(jié)果提示瘦素可以作為PD合并抑郁癥的一項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)志物。

綜上所述，瘦素和PD合并抑郁癥具有相關(guān)性，低水平的瘦素可能增加PD病人抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)本研究也存在不足之處，需要更大樣本量的臨床隊(duì)列研究結(jié)果支持本研究結(jié)論，未來針對(duì)靶向拮抗瘦素的生物制劑治療PD合并抑郁癥也值得進(jìn)一步探討。