魯 鋒，李寶同，張曙光，劉志光

絕大多數(shù)心臟及肺部疾病的終末期表現(xiàn)均為心力衰竭(heart failure，HF)，心力衰竭也是各種心肺疾病終末期的主要死亡原因[1]。2016歐洲心力衰竭指南根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)將慢性心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PAH)是一種肺血管慢性進(jìn)展性疾病，多由不同因素導(dǎo)致肺血管功能和(或)結(jié)構(gòu)改變，從而引起肺動(dòng)脈阻力升高為主要特點(diǎn)的臨床病癥[2]。左室功能低下可導(dǎo)致PAH，PAH也影響心室收縮功能。合并有PAH的HFrEF病人臨床癥狀多危重，短期再入院率高，預(yù)后差，給病人家庭及社會(huì)帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究旨在探討芪參益氣滴丸聯(lián)合米力農(nóng)治療HFrEF合并PAH的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年1月—2019年12月收治的HFrEF合并PAH病人76例，隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，每組38例。兩組年齡、性別、右心功能、PAH嚴(yán)重程度、心功能分級(jí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確心力衰竭癥狀、體征且心臟彩超檢查提示射血分?jǐn)?shù)低于40%；②靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管術(shù)測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)>25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[3]；③中-重度PAH病人[肺動(dòng)脈收縮壓(sPAP)>60 mmHg]；④年齡18歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎功能不全；②外周血壓低于90/50 mmHg；③未得到控制的甲狀腺疾?。虎車?yán)重的瓣膜狹窄及心包疾??；⑤其他肺部疾病，如：肺結(jié)節(jié)病、限制性肺病、肺癌等；⑥妊娠、哺乳期女性。病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 納入病人均依據(jù)2018版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[4]予以規(guī)范抗心力衰竭治療，根據(jù)病情選用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、洋地黃類、呋塞米、平喘化痰等藥物。對(duì)照組給予微量泵泵入多巴酚丁胺(上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021904)，初始以2.0 μg/(kg·min)泵入，依據(jù)病人的血壓、心率變化情況及時(shí)調(diào)整泵入速度，每日1次，5 d為1個(gè)療程；治療組給予芪參益氣滴丸(天津天士力制藥集團(tuán)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20113048)口服，每日3次，每次1袋(0.5 g)；米力農(nóng)(山東魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970051)0.5 μg/(kg·min)靜脈泵入，每日1次，5 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療后5 d，采用心臟彩色多普勒超聲測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；肺動(dòng)脈壓(PAP)檢測(cè)采用三尖瓣反流速度換算法，連續(xù)應(yīng)用超聲診斷儀測(cè)試三尖瓣反流速度，采用伯努利方程統(tǒng)計(jì)反流差，結(jié)合右房壓換算出sPAP，檢測(cè)3次，取平均值；西門子大型血生化儀全自動(dòng)化學(xué)免疫分析法檢測(cè)血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)。按照6 min步行試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)程序[5]測(cè)定6 min步行距離。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2002年衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》評(píng)定臨床療效[6]。顯效：臨床癥狀基本消失或明顯改善，心功能改善2級(jí)以上；有效：臨床癥狀明顯減輕，心功能改善1級(jí)以上，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)，但心力衰竭癥狀繼續(xù)存在；無效：臨床癥狀未能緩解或未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，心功能改善小于1級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后LVEF、6 min步行距離比較(見表2)

表2 兩組治療前后LVEF、6 min步行距離比較 (±s)

2.3 兩組治療前后NT-proBNP、sPAP比較(見表3)

表3 兩組治療前后NT-proBNP、sPAP比較 (±s)

2.4 不良反應(yīng) 治療組治療過程中血壓下降2例，調(diào)整泵入速度后血壓改善；對(duì)照出現(xiàn)1例血壓下降，給予調(diào)整利尿劑使用量后血壓改善，兩組均未中斷用藥。治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.26%、2.63%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

近年來，慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病率日益增高，隨著該類疾病的進(jìn)展，多數(shù)病人合并出現(xiàn)不同程度的PAH。冠心病、心肌梗死、高血壓等疾病終末期均會(huì)引起心臟泵功能的衰竭。HFrEF病人組織器官缺血缺氧，若同時(shí)合并COPD，則病人在急性期的低氧血癥、低碳酸血癥往往更加嚴(yán)重，從而引起肺血管強(qiáng)烈持久的收縮，導(dǎo)致肺血管阻力明顯增加，肺動(dòng)脈壓力升高[7-8]。而肺動(dòng)脈壓力增高可加重右心功能負(fù)荷，進(jìn)一步發(fā)展可以誘發(fā)左心功能障礙，甚至引起全心功能衰竭，從而嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后[9]。

當(dāng)HFrEF病人合并PAH時(shí)，臨床癥狀重，病死率高。臨床常用治療藥物有強(qiáng)心劑、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑等。由于此類病人長(zhǎng)期慢性缺氧或合并感染、電解質(zhì)紊亂等，導(dǎo)致洋地黃類藥物治療安全窗縮窄。在耐受力低下的病人中使用洋地黃類藥物時(shí)，容易發(fā)生室性心律失常、房室傳到阻滯等，嚴(yán)重時(shí)可以誘發(fā)室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)，危及生命[10]。并且在強(qiáng)心治療的同時(shí)，可導(dǎo)致心肌耗氧量成倍增加，對(duì)病人的預(yù)后有一定的副作用。在常規(guī)治療心力衰竭、降低PAP的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用米力農(nóng)是一種較新的治療方案。米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶峰抑制劑，臨床上已廣泛應(yīng)用于急性心力衰竭的治療[11]。米力農(nóng)主要通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)的活性，明顯減少環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的分解，使心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度升高，激活蛋白激酶A(PKA)。從而可以使細(xì)胞膜上的L型鈣離子通道磷酸化，促使鈣離子內(nèi)流，另外，磷酸化肌漿網(wǎng)磷酸受納蛋白可以增強(qiáng)鈣泵的活性，觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放大量鈣離子。在心肌舒張時(shí)，通過肌鈣蛋白I(cTnI)的磷酸化，從而降低肌絲對(duì)鈣離子的敏感性，增強(qiáng)肌漿網(wǎng)對(duì)鈣離子的再攝取能力，明顯加快心肌松弛[12-13]。另外，米力農(nóng)還有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡及改善心肌代謝的作用。有研究顯示，米力農(nóng)可改善COPD合并心力衰竭病人的運(yùn)動(dòng)耐量、心臟功能，明顯降低利鈉肽(BNP)，有效降低PAP[14-15]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心衰的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛指心氣虧虛，無以推動(dòng)血液運(yùn)行，導(dǎo)致肺脾腎臟腑功能衰退，故而引起氣化失調(diào)，水液運(yùn)行失司，水飲凌心射肺，泛益肌膚，另有氣虛血液運(yùn)行無力，氣虛血瘀，兩者結(jié)合，水瘀互阻。故治療上當(dāng)以補(bǔ)益心氣為主，輔以活血利水。芪參益氣滴丸中黃芪為君藥，不但可以補(bǔ)益心氣之虧虛，另外兼以利水活血消腫；丹參、三七為臣藥，輔助黃芪起到行氣活血化瘀的功效；降香行氣散瘀，通暢血脈。諸藥合用，共奏補(bǔ)益元?dú)?、活血利水的功效，?biāo)本兼治。本研究在HFrEF合并PAH病人中短期應(yīng)用芪參益氣滴丸與米力農(nóng)治療后，可明顯降低NT-proBNP，提高LVEF，降低PAP，且安全性較好。