趙延真，安方玉，顏春魯，劉金武，馮春林

1武威市人民醫(yī)院風濕免疫科，甘肅武威 733000；2甘肅中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結(jié)合學院；3武威市中醫(yī)院腦病科

核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NLRP3）炎癥小體由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NL?RP3）、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶1前體蛋白（pro-Caspase-1）組成，半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）通過蛋白水解的方式激活促炎細胞因子白細胞介素1β（IL-1β）和白細胞介素18（IL-18），參與許多疾病的發(fā)生發(fā)展［1］。關(guān)節(jié)炎癥疾病是一種與急、慢性關(guān)節(jié)炎癥相關(guān)的疾病，通常與疼痛和結(jié)構(gòu)損傷共存，包括感染性和非感染性關(guān)節(jié)炎，感染性關(guān)節(jié)炎常見的有化膿性、結(jié)核性、布魯氏菌感染相關(guān)性關(guān)節(jié)炎，非感染性關(guān)節(jié)炎主要包括退行性關(guān)節(jié)炎［骨關(guān)節(jié)炎（OA）］、內(nèi)分泌代謝性關(guān)節(jié)炎［痛風性關(guān)節(jié)炎（GA）、骨質(zhì)疏松（OP）］、脊柱關(guān)節(jié)病、自身免疫性關(guān)節(jié)炎［類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）］等［2］。NLRP3炎癥小體與關(guān)節(jié)炎癥疾病密切相關(guān)，可能參與了關(guān)節(jié)炎癥疾病的發(fā)病。本文對NLRP3炎癥小體與上述關(guān)節(jié)炎癥疾病的關(guān)系作一綜述，以期為關(guān)節(jié)炎癥疾病的診治提供新的思路。

1 NLRP3炎癥小體與非感染性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

1.1 NLRP3炎癥小體與退行性關(guān)節(jié)炎OA是一種以關(guān)節(jié)軟骨損害為特征的退行性關(guān)節(jié)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)側(cè)半月板誘導的OA小鼠NLRP3表達顯著上調(diào)，膝關(guān)節(jié)OA患者滑膜組織NLRP3表達也顯著高于健康對照組，表明NLRP3炎癥小體介導的炎癥反應可能與OA的發(fā)病有關(guān)［3-4］。軟骨退變是OA最明顯的病理變化，存在OA危險因素（如代謝紊亂、衰老、感染性關(guān)節(jié)疾病和損傷）患者的關(guān)節(jié)組織可產(chǎn)生多種損傷相關(guān)分子模式（DAMP）或病原相關(guān)分子模式（PAMP），從而激活NLRP3炎癥小體，導致軟骨細胞中IL-1β和IL-18等促炎細胞因子表達增加，刺激軟骨細胞釋放軟骨降解酶，從而導致軟骨破壞［5］。此外，NLRP3炎癥小體還參與了成纖維樣滑膜細胞（FLS）的炎癥反應，而抑制NLRP3炎癥小體可導致相關(guān)細胞因子的表達顯著降低［6］。因此，NLRP3炎癥小體可能在OA的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，并可能成為OA的一種新的治療靶點。

1.2 NLRP3炎癥小體與內(nèi)分泌代謝性關(guān)節(jié)炎

1.2.1 NLRP3炎癥小體與GA GA是一種由關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸鈉（MSU）晶體沉積引起的關(guān)節(jié)炎癥疾病。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3基因rs10754558多態(tài)性與痛風易感性增加顯著相關(guān)［7］。在痛風患者血清或滑液中可檢測到高水平的NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18［8］。研究顯示，由MSU晶體介導的Toll樣受體9（TLR9）激活有助于NLRP3炎癥小體激活和IL-1β產(chǎn)生［9］。因此，炎癥小體對GA的發(fā)病具有重要作用，可能成為GA新的治療靶點。

1.2.2 NLRP3炎癥小體與OP OP是一種以骨量、骨微結(jié)構(gòu)改變和骨折為特征的慢性骨代謝性疾病，早期表現(xiàn)以全身骨、關(guān)節(jié)疼痛為主。研究表明，IL-1β不僅是一種有效的骨吸收促進劑，也是一種有效的成骨抑制劑，而IL-18可通過多種途徑促進破骨細胞分化［10］。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體過度激活與衰老引起的骨量減少有關(guān)，其在衰老小鼠模型中過度表達，基因敲除后可升高骨皮質(zhì)和骨小梁的密度［11］。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可以通過滅活NLRP3炎癥小體抑制雌激素缺乏引起的OP，并促進侏儒相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）和骨鈣素（OCN）表達，從而促進成骨細胞生成［12］。因此，NLRP3炎癥小體未來也可能成為骨代謝性疾病治療的新靶點。

1.3 NLRP3炎癥小體與脊柱關(guān)節(jié)病

1.3.1 NLRP3炎癥小體與強直性脊柱炎（AS）AS是一種主要影響中軸骨和外周關(guān)節(jié)的炎癥疾病。研究發(fā)現(xiàn)，AS患者外周血單個核細胞中IL-1β表達升高，滑液中可檢測到活性的Caspase-1［13］。SEONG-KYU等［14］研究發(fā)現(xiàn)，AS患者外周血單個核細胞中NLRP3、Asc、Caspase-1、IL-1β、白細胞介素17（IL-17）和白細胞介素23（IL-23）表達上調(diào)，提示NLRP3炎癥小體的激活可能觸發(fā)AS，并增強輔助性T細胞17（Th17）應答。遺傳學研究進一步證明，NLRP3基因rs4612666與AS易感性相關(guān)［15］。以上研究表明，NLRP3炎癥小體可能參與了AS的發(fā)病，有望成為治療AS的新靶點。

1.3.2 NLRP3炎癥小體與銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）PsA是一種由銀屑病引起的炎癥性關(guān)節(jié)炎。NLRP3在銀屑病組織中的表達是正常皮膚活檢組織的4倍，IL-1β表達也是正常皮膚活檢標本的3~4倍，此外Caspase-1表達比正常皮膚活檢標本高2~3倍［16］。與健康對照人群相比，銀屑病患者皮膚組織IL-18和ASC蛋白表達均顯著升高，在與銀屑病病理相關(guān)的炎癥反應中具有至關(guān)重要的作用［17］。遺傳學研究也發(fā)現(xiàn)，NLRP3基因rs10754557和rs3806265位點與銀屑病的發(fā)病有關(guān)，表明NLRP3基因多態(tài)性在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中可能是一個有價值的致病遺傳標記因子［18］。因此，NLRP3炎癥小體及相關(guān)蛋白未來可能成為PsA的關(guān)鍵診斷生物標記物。

1.3.3 NLRP3炎癥小體與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）JIA是一種兒童期發(fā)病，以慢性關(guān)節(jié)炎為主要特點，可伴有全身多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病。全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）的臨床結(jié)局比其他類型更嚴重，患者發(fā)生巨噬細胞活化綜合征（MAS）的風險更高，而NLRP3基因rs4353135多態(tài)性可能在JIA的病理過程中起重要作用［19］。pro-Caspase-1的CASP1基因變異體參與了sJIA和復發(fā)性MAS，這種變異體對于NLRP3炎癥小體和NF-κB通路激活均具有重要作用，可導致IL-6、IL-1β和IL-18生成增加［20］。目前關(guān)于NLRP3炎癥小體在JIA的研究很少，需更多的深入研究。

1.3.4 NLRP3炎癥小體與腸病性關(guān)節(jié)炎腸病性關(guān)節(jié)炎是指由炎癥性腸病（IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病引起的關(guān)節(jié)炎的統(tǒng)稱，主要表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎和中軸關(guān)節(jié)病變。早期研究表明，IBD患者通過激活NLRP3炎癥小體而刺激IL-1β和IL-18的產(chǎn)生，并促進腸道炎癥反應［21］。最近的研究報告顯示，NLRP3可通過局部抗菌肽促進微生物群重塑，誘導局部調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）維持體內(nèi)平衡，并減輕其他有害的腸道炎癥，從而預防結(jié)腸炎的發(fā)生［22］。但目前關(guān)于NLRP3炎癥小體在IBD中的作用存在爭議，需更多研究證明。

1.4 NLRP3炎癥小體與自身免疫性關(guān)節(jié)炎

1.4.1 NLRP3炎癥小體與RA RA是一種以滑膜炎、血管翳形成和軟骨、骨破壞為特征的慢性自身免疫性疾病。研究表明，RA患者血清NLRP3炎癥小體（NLRP3、ASC和Caspase-1）基因表達顯著上調(diào)，并且NLRP3基因多態(tài)性與RA易感性及疾病活動情況相關(guān)［23］。研究顯示，NLRP3炎癥小體在RA患者CD4+T淋巴細胞中激活，并與疾病活動情況和血清IL-17水平相關(guān)，NLRP3基因敲除可導致Th17細胞分化受損；因此，NLRP3炎癥小體可能通過促進Th17細胞分化而對RA發(fā)揮致病作用［24］。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者嗜中性粒細胞中過度活化的Caspase-1可能介導IL-18活化，從而促進RA進展［25］。NLRP3抑制劑MCC950可顯著抑制膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠滑膜中NLRP3炎癥小體的激活，并可以減輕關(guān)節(jié)炎癥和骨破壞程度［26］。

1.4.2 NLRP3炎癥小體與其他自身免疫性疾病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎SLE是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，大部分患者可出現(xiàn)不同程度的多關(guān)節(jié)炎損害。SLE患者巨噬細胞和外周血單核細胞中的NLRP3和IL-1β表達均上調(diào)，并與疾病活動情況有關(guān)［27］。SS患者也常發(fā)生非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，SS患者外周血單個核細胞IL-1β mRNA表達和血清IL-1β、Caspase-1和ASC水平均顯著高于健康對照人群，提示NLRP3炎癥小體可能參與了SS的發(fā)?。?8］。目前，NLRP3炎癥小體在自身免疫性疾病中的研究已成為近年熱點，針對NLRP3炎癥小體及其成分的干預可能成為治療自身免疫性疾病的新靶點。

2 NLRP3炎癥小體與感染性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

感染性關(guān)節(jié)炎是繼發(fā)于細菌等病原微生物感染而引起的關(guān)節(jié)炎癥，通常是單關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)受累，也可累及多個或較小關(guān)節(jié)。

2.1 NLRP3炎癥小體與化膿性關(guān)節(jié)炎金黃色葡萄球菌是化膿性關(guān)節(jié)炎最常見的病原體，隨著抗生素濫用導致的細菌耐藥性增加，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染率的上升，使化膿性關(guān)節(jié)炎的治療進一步復雜化。最新研究報道，MRSA可通過NLRP3途徑介導的炎癥過程誘導關(guān)節(jié)炎癥和軟骨降解，而關(guān)節(jié)腔輔助注射靶向NLRP3炎癥小體抑制劑后可保護化膿性關(guān)節(jié)炎小鼠模型的關(guān)節(jié)軟骨免受損害，為化膿性關(guān)節(jié)炎的抗菌治療提供了新思路［29］。

2.2 NLRP3炎癥小體與布魯氏菌病性關(guān)節(jié)炎布魯氏菌病由一種由布魯氏菌引起的人畜共患病，其中關(guān)節(jié)炎是最常見的局灶性并發(fā)癥。研究表明，布魯氏菌Ⅳ型分泌系統(tǒng)和線粒體損傷可刺激NLRP3炎癥小體而誘發(fā)炎癥反應［30］。布魯氏菌感染后，ASC可誘導Caspase-1激活和IL-1β分泌［31］。研究發(fā)現(xiàn)，在感染早期Caspase-1會引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥和促炎細胞因子（IL-1、IL-18）的產(chǎn)生，感染1周后Caspase-1則有助于控制布魯氏菌的關(guān)節(jié)感染［32］。目前，NLRP3炎癥小體在布魯氏菌病中的作用尚不明確，需進一步深入研究。

2.3 NLRP3炎癥小體與結(jié)核性關(guān)節(jié)炎結(jié)核性關(guān)節(jié)炎由結(jié)核分枝桿菌（MTB）通過血源性傳播而引起，可在感染部位誘導IL-1β分泌，而IL-1β是宿主對感染反應的最重要介質(zhì)之一。研究發(fā)現(xiàn)，MTB可刺激Caspase-1，使NLRP3、ASC和Caspase-1形成炎癥復合物，促進IL-1β分泌；在MTB的RD-1區(qū)編碼組包含的MTB蛋白中，早期分泌性抗原靶6（ES?AT6）已被證實是通過NLRP3依賴性途徑實現(xiàn)誘導IL-1β的主要MTB產(chǎn)物［33］。因此，NIRP3炎癥小體可能在MTB感染后參與了關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，NLRP3炎癥小體和關(guān)節(jié)炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NLRP3炎癥小體作為人體炎癥和免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可通過多種激活和調(diào)控機制參與關(guān)節(jié)炎癥疾病的發(fā)生與發(fā)展，針對NLRP3炎癥小體的重要成分NLRP3、ASC、Caspase-1進行干預，可能為關(guān)節(jié)炎癥疾病的治療提供新的思路。但目前NLRP3炎癥小體在關(guān)節(jié)炎癥疾病中的確切機制尚未完全闡明，并且可能存在與其他炎癥蛋白或炎癥信號通路之間的相互作用，以及在不同關(guān)節(jié)炎癥疾病中的具體作用機制可能存在差異。因此，未來仍需對NLRP3炎癥小體在關(guān)節(jié)炎癥疾病中的確切發(fā)病機制進行深入探討。