高煒，鄒強，廖軍，邢文閣，楊雪玲，倪虹*

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院介入治療科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津 300060

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，中晚期患者可發(fā)生致命性陰道出血，臨床對癥處理一般先予以陰道填塞，而后短期內(nèi)進行手術、化療或放療[1,2]。但陰道填塞壓迫止血往往不充分牢靠，子宮動脈栓塞術作為一種療效確切的微創(chuàng)治療方式，通過阻斷宮頸腫瘤供血動脈，不僅可以迅速止血，穩(wěn)定患者血壓，避免失血性休克，同時腫瘤因缺血缺氧繼發(fā)壞死進而控制腫瘤生長速度。經(jīng)腫瘤供血動脈灌注化療則可使腫瘤局部的化療藥物濃度數(shù)倍提高。目前，通過提高腫瘤組織局部化療藥物濃度，延長腫瘤細胞與藥物灌注作用時間，對于控制局部晚期的實體腫瘤已取得較好效果[3,4]，將化療藥物灌注與栓塞結(jié)合起來的腫瘤供血動脈化療栓塞術已經(jīng)在多種富血供性實體腫瘤中廣泛應用[5,6]。CalliSphere載藥栓塞微球為一種新型顆粒栓塞劑[7]，通過微球表面電荷吸附作用實現(xiàn)藥物加載，在局部栓塞腫瘤供血動脈同時，緩慢釋放所吸附藥物，于腫瘤局部維持一定藥物濃度，殺傷腫瘤效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)栓塞微球，而患者全身循環(huán)化療藥物濃度水平較低，毒副反應較傳統(tǒng)靜脈化療明顯減少[8,9]。本文就表阿霉素載藥微球治療局部晚期宮頸癌的療效進行探索。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年2月至2018年9月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院介入科收治的宮頸癌患者。納入標準：經(jīng)病理確診的原發(fā)性宮頸癌；FIGO分期IIb-IVb；如有陰道出血，記錄出血持續(xù)時間及出血量（出血量計算方式：墊前稱量記錄尿墊凈重，換墊時稱量記錄含血尿墊重量，含血墊重-墊凈重＝失血量重，失血量重÷1.05＝出血毫升數(shù)，更換1次，記錄1次）；PS＜2；年齡＜70歲；骨髓功能正常（白細胞＞3×109/L，血小板＞100×109/L）；肌酐清除率＞40 mL/min；肝功能正常；無化療及放療史，無心血管疾患。排除標準：其他部位原發(fā)性腫瘤；有精神疾患。

經(jīng)篩選，符合入組標準患者48例，均經(jīng)病理學確診。年齡為25～69歲，平均49歲；其中Ⅱb期18例，Ⅲa期5例，Ⅲb期19例，Ⅳb期6例；病理分型為鱗癌35例，腺癌9例，腺鱗癌4例。隨機數(shù)字分配法分為：普通微球子宮動脈栓塞+表阿霉素子宮動脈灌注化療組24例（A組）；表阿霉素載藥微球子宮動脈化療栓塞組24例（B組），兩組患者的臨床資料見表1。

表1 患者臨床基本資料%（例）Tab.1 Thebasic clinical characteristics%（case）

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方式 在局麻下，采用改良Seldinger技術穿刺右側(cè)股動脈，4F豬尾管（terumo，日本）導管端置于腹主動脈下端行盆腔血管造影，再以RH導管代替豬尾管，導管端置于左側(cè)髂內(nèi)動脈，微導管選擇至左側(cè)子宮動脈造影，以明確腫瘤血供情況及有無異常動脈交通支。A組以表阿霉素10 mg/m2灌注化療后，繼以300～500μm海藻酸鈉微球進行栓塞，直至再次造影無腫瘤染色為止。B組以300～500μm CalliSpheres載藥微球（載表阿霉素40 mg）進行栓塞，直至再次造影無腫瘤染色為止。導管換至右側(cè)，治療步驟同左側(cè)（見圖1），3周后重復上述治療。

圖1 宮頸癌載藥微球動脈化療栓塞術中圖 紅色箭頭指腫瘤病灶A：左側(cè)子宮動脈栓塞術前 可見腫瘤染色明顯B：左側(cè)子宮動脈栓塞術后 可見腫瘤染色基本消失C：右側(cè)子宮動脈栓塞術前 可見子宮動脈參與腫瘤供血D：右側(cè)子宮動脈栓塞術后未見腫瘤染色Fig.1 Intraoperativepictureof drug-loaded microsphereartery chemoembolization for cervical cancerA:the left uterine artery embolization:visible tumor staining before embolization；B:left uterine artery embolization:tumor staining disappeared after embolization；C:right uterine artery embolization:right uterine artery was involved in tumor blood supply；D:no tumor staining after embolization(red arrow on angiography)

1.2.2 療效評價 所有患者分別于術前及治療2周期后進行評價：（1）對于術前存在陰道出血的患者，從手術當天起，記錄術后陰道出血持續(xù)時間；（2）根據(jù)婦科檢查、B超及CT檢查判斷治療效果，以腫瘤縮小率（長×寬×高×0.5233×100%）評價療效。按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）療效判定標準[10]，完全緩解（complete remission，CR）指肉眼觀腫瘤完全消失，且無新病灶；部分緩解（partial remission，PR）指腫瘤縮小≥50%，且無新病灶；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）指腫瘤縮小＜50%，無新病灶；病情進展（progressive disease，PD）指腫瘤無縮小或有新病灶出現(xiàn)。以客觀緩解率（ORR＝CR+PR+SD）計算臨床有效率。

1.2.3 不良反應 從手術當天起，記錄患者術后腹痛及骨髓抑制情況，按WHO急性及亞急性毒性表現(xiàn)及分級標準評定[11]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 出血控制情況

兩組患者陰道出血均減少。普通微球組術后出血持續(xù)時間為（6.0±1.5）d，載藥微球組為（3±0.8）d，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 治療效果

A組的24例患者，3例（12.5%）CR，6例（25%）PR，11例（45.8%）SD，4例（16.7%）PD；B組的24例患者，6例（25%）CR，12例（50%）PR，5例（20.8%）SD，1例（4.2%）PD。兩組ORR比較，A組為83.8%，B組為95.8%，而B組的完全緩解率和部分緩解率均明顯高于A組，P＜0.05，見表2。

表2 患者治療后腫瘤縮小率%（例）Tab.2 Tumor regression rate after treatment%(case)

2.3 副反應

經(jīng)動脈化療栓塞術后常見的不良反應常包括腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等；載藥微球治療組患者副反應較普通微球組患者少，僅有8例患者發(fā)生腹痛，而普通微球組患者較之癥狀多而嚴重。腹痛：兩組患者均出現(xiàn)腹痛，VAS評分普通微球組（8±2）分，載藥微球組（3±1）分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；骨髓抑制：普通微球組出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少45.8%（11例），嚴重血小板減少25%（6例）及貧血8.3%（2例），載藥微球組無骨髓抑制發(fā)生；惡心嘔吐：普通微球組25%（6例），載藥微球組無此反應，詳見表3。

表3 患者治療后副反應%（例）Tab.3 Adversereactionsafter treatment%(case)

3 討論

CalliSpheres載藥栓塞微球是新型栓塞顆粒，由于其特殊結(jié)構(gòu)，在栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤局部缺血壞死同時，可以緩慢釋放化療藥物，在腫瘤局部維持化療藥物較高濃度，起到更好的殺傷腫瘤的作用。目前，CalliSpheres載藥栓塞微球已經(jīng)在肺癌、肝癌等治療中得到應用并取得較好的治療效果[12～14]。在肝癌治療中，以CalliSpheres載藥栓塞微球進行肝動脈化療栓塞術后6個月載藥微球組腫瘤客觀反應率（OR）顯著高于對照組，腫瘤復發(fā)率顯著低于對照組，而術后并發(fā)癥兩組無顯著性差異[8]；因腹膜后肉瘤以載藥微球進行腫瘤供血動脈栓塞術，亦取得明顯效果。

宮頸癌患者因腫瘤血管豐富，極易出血，且腫瘤常常向上、向下及周圍擴散，而宮頸癌周圍組織內(nèi)血管豐富，加重了宮頸癌的出血傾向。子宮動脈化療或栓塞術治療宮頸癌出血有一定療效[15]。Ikeda等[16]對比宮頸癌患者行子宮動脈灌注化療及普通微球子宮動脈栓塞術的療效，結(jié)果為普通微球子宮動脈化療栓塞術療效優(yōu)于單純動脈灌注化療，患者雖有腹痛，但無骨髓抑制等副作用。在本研究中，普通微球組出現(xiàn)了骨髓抑制，可能因為所用化療藥物劑量較參考文獻高的原因。而載藥組將子宮動脈灌注化療及腫瘤供血動脈栓塞術結(jié)合，采用新型載藥微球加載化療藥物表阿霉素40 mg，15～30 min的載藥率是36 mg，在體內(nèi)緩慢釋放，結(jié)合半衰期，到20 d左右釋放50%，也就是18 mg。相對于普通微球組的短時間大劑量灌注化療藥物，載藥微球通過使化療藥物在腫瘤部位持續(xù)緩慢釋放的過程，使治療更有效而副作用明顯下降。結(jié)果表明，CalliSpheres載藥栓塞微球組客觀有效率高于普通微球組，其中完全緩解率及部分緩解率均明顯高于對照組，術后陰道出血時間明顯縮短，而無骨髓抑制等副反應。腹痛在載藥組也是比較輕微，雖然載藥組術所用的栓塞劑量似乎少于普通微球組，但沒有統(tǒng)計學意義。

本研究載藥組CR的反應率達到25%，體現(xiàn)出阻斷腫瘤供血動脈對于腫瘤極大的殺傷效果，同時，化療藥物在腫瘤局部緩慢持續(xù)釋放形成較高濃度的化療藥物環(huán)境，相對于一次性大劑量化療藥物灌注更能有效殺傷腫瘤。

總之，載藥CalliSpheres用于中晚期宮頸癌的治療可以獲得良好的收益，與傳統(tǒng)的TACE相比，有其明顯的優(yōu)勢。結(jié)論仍需大量的隨機對照實驗證實。