文 璐, 歐陽輝, 袁 浩, 田 靜, 張 芳

(1. 湖南省長沙市第四醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科, 湖南 長沙, 410006;2. 中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科, 陜西 西安, 710032)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是氣流受限、呼吸系統(tǒng)炎癥加劇的過程，是導致患者肺功能進一步下降、預后不良的重要臨床事件[1]。心力衰竭作為COPD患者常見的合并癥之一，可影響高達30%的COPD患者[2]。血清B型腦鈉肽(BNP)是心力衰竭診斷、危險水平分級及管理的重要生化指標[2]。左心室射血分數(shù)(LVEF)保留的AECOPD患者也存在血漿BNP水平升高的現(xiàn)象[3], 但升高病因不明確，且與臨床預后的關系報道較少。本研究分析了LVEF保留的AECOPD患者血清BNP水平與動脈血氧分壓[pa(O2)]、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、右心室舒張末期橫徑(RVDD)的相關性，以明確影響LVEF保留的AECOPD患者血漿BNP水平升高的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年6月—2020年6月收治的150例LVEF保留的AECOPD患者為研究對象，納入標準: 所有患者吸入支氣管舒張劑后，肺功能檢測提示第1秒用力呼氣容積(FEV1)與用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)小于70%, 且符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[4]中AECOPD診斷標準。排除標準: ① 急性左心室收縮期心力衰竭經胸超聲心動圖提示LVEF小于50%者; ② 合并腎功能不全患者; ③ 合并可能影響B(tài)NP水平的疾病患者，如肝功能衰竭、惡性腫瘤、結締組織疾病、甲狀腺功能亢進等; ④ 失訪者。根據(jù)2008年中西方BNP專家共識[2], 依據(jù)心力衰竭分級將患者分為3組: A組82例，血清BNP≤100 pg/mL; B組45例, 血清BNP>100～400 pg/mL; C組23例，血清BNP>400 pg/mL。入組患者均自愿參加該研究，并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)學倫理委員會審核。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)調取入選患者的性別、年齡、吸煙史、體質量指數(shù)(BMI)、血氣分析、血清BNP、hs-CRP、心臟彩超及肺功能檢測結果，并調取記錄中患者上一年度急性加重次數(shù)。部分實驗室數(shù)據(jù)檢測方法如下。

1.2.1pa(O2)、BNP、hs-CPR及肌酐清除率檢測: 3組患者均于入院6 h內抽取橈動脈血1 mL, 采用RAPID Point500血氣分析儀檢測動脈血pa(O2); 入院24 h內抽取肘正中靜脈血5 mL, 3 000轉/min離心10 min, 分離后提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測hs-CRP水平，采用美國雅培i-4000全自動化學發(fā)光儀檢測BNP水平。

1.2.2 AECOPD患者肺功能檢測: 患者入院后，次日9: 00—10: 00采用德國耶格Master- Screen PF Ⅱ System肺功能儀評估3組患者的肺功能，記錄患者的FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值百分比(FEV1%) 。

1.2.3 心臟超聲心動圖結果: 患者入院后24 h內采用GE E8型彩色多普勒超聲診斷儀，記錄靜息狀態(tài)下的LVEF及RVDD。

1.2.4 隨訪: 隨訪方式以患者自行來院復查或電話隨訪為主，隨訪內容為患者生存情況，所有患者均隨訪1年，以死亡作為研究終點。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 3組患者一般資料比較

3組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、血肌酐清除率、肺功能指標(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC)、使用支氣管擴張劑、陳舊性肺結核、肺心病等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。上一年度急性加重次數(shù)≥2次比較, B組、C組高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); B組與C組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組心功能分級比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。支氣管擴張例數(shù)占比比較, B組、C組高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), B組與C組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 3組患者一般資料比較

表2 3組患者臨床資料比較

2.2 3組患者pa(O2)、BNP、hs-CRP及RVDD水平比較

B組、C組pa(O2)低于A組, BNP、hs-CRP及RVDD高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。C組BNP、hs-CRP高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 2組pa(O2)、RVDD比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 血清BNP與pa(O2)、hs-CRP、RVDD的相關性分析

相關性分析顯示, BNP與pa(O2)呈負相關(r=-0.385,P<0.001), 與hs-CRP、RVDD呈正相關(r=0.664、0.388,P<0.001)。

表3 3組患者pa(O2)、BNP、hs-CRP及RVDD水平比較

2.4 3組患者1年內死亡情況分析

3組患者1年內死亡例數(shù)分別為A組3例(3.66%)、B組3例(6.67%)、C組6例(26.09%)。B組與A組比較, 1年內死亡危險比(RR)及95%CI為1.032(0.945～1.128), 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); C組與A組比較, 1年內死亡RR(95%CI)為1.303(1.019～1.668), 死亡風險高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); C組與B組比較, 1年內死亡RR(95%CI)為1.263(0.978～1.630), 死亡風險高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 LVEF保留的AECOPD患者1年內死亡預測因素的Logistic回歸性分析

以隨訪1年內患者是否存活為因變量，以pa(O2)、BNP、hs-CRP、RVDD、心功能、上一年度急性加重次數(shù)≥2次、合并支氣管擴張為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結果顯示BNP為LVEF保留AECOPD患者1年內死亡的獨立預測指標(P<0.05)。見表4。

表4 LVEF保留的AECOPD患者1年內死亡預測因素的Logistic回歸性分析

3 討 論

心力衰竭是導致AECOPD患者經濟負擔增加、病死率升高的重要因素之一，而患者出現(xiàn)心力衰竭的原因與合并既往診斷明確的肺動脈高壓(PAH)、肺心病的進行性加重有關[5]。目前診斷COPD右心室功能障礙和PAH的金標準為右心漂浮導管檢測，但因其為有創(chuàng)操作檢查，且并發(fā)癥較多，臨床實際應用受到極大限制。BNP或N末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)在血容量增加及壓力超載情況下，由心室分泌出神經激素，在心力衰竭的診治過程中具有重要意義，但NT-proBNP唯一代謝途徑為腎臟，極易受到年齡及肌酐清除率的影響[3]。因此，從臨床應用角度考慮，BNP更短的半衰期更能及時反映患者病情變化，利于臨床監(jiān)測治療效果，臨床應用價值更好。

既往研究[6-7]表明, AECOPD患者BNP水平較健康人群偏高，且BNP與AECOPD患者的病死率及病情的嚴重程度有密切關系, AECOPD期間血漿BNP水平可能是成功出院的重要決定因素[8]。目前已明確BNP水平升高與左心衰竭相關[3]。研究[9]表明，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清腦鈉肽水平升高與LVEF降低的心衰(HFrEF)相關，且對疾病預后有預測價值。本研究中，入組患者心臟彩超提示LVEF均>50%, 不支持入組患者BNP升高與HFrEF相關，故考慮LVEF保留的AECOPD患者中存在其他影響B(tài)NP升高的原因。

COPD患者常伴隨低氧血癥，本研究發(fā)現(xiàn), B組、C組患者的pa(O2)水平低于A組，且pa(O2)與BNP升高呈負相關性，與既往文獻[10]報道的低氧血癥是BNP釋放和基因表達增加的重要刺激因素這一結論一致，考慮其與BNP代償性分泌增多有關。炎癥因子釋放也是COPD患者BNP升高的原因[11], hs-CRP是機體發(fā)生急性炎性反應時的敏感標志物，目前已明確hs-CRP升高是引發(fā)心血管疾病的獨立危險因素[12]。本研究中, B、C組患者的hs-CRP水平均高于A組，相關性分析提示其與BNP呈正相關; B組及C組患者RVDD高于A組，且相關性分析顯示RVDD與BNP升高程度呈正相關性，提示LVEF保留的AECOPD患者BNP表達增加與右心室肥厚擴大相關，而右心室增大為肺心病診斷依據(jù)之一，故證實BNP測定對診斷肺心病具有重要作用，BNP有可能作為早期評估肺心病的生物標志物[13]。

本研究顯示, 3組患者的心功能分級存在顯著差異，分析原因為BNP水平越高，提示患者心肌纖維化程度越高，則心功能越差。本研究還發(fā)現(xiàn), B組、C組患者上一年急性加重次數(shù)≥2次的概率顯著高于BNP正常的A組患者。也有研究[14]提示, LVEF保留的COPD患者急性加重次數(shù)增多與BNP升高相關，考慮可能與頻發(fā)加重的COPD是患者出現(xiàn)肺心病的獨立危險因素相關。研究[15]表明, COPD常與支氣管擴張、陳舊性肺結核共同存在、互相影響，此類共患病患者呼吸道癥狀更明顯，預后更差?？紤]原因可能與肺部基礎解剖破壞、患者肺部毛細血管網(wǎng)受損嚴重，而BNP代謝場所主要是肺循環(huán)、患者清除BNP能力降低有關，推測合并支氣管擴張、陳舊性肺結核也可能是導致LVEF保留的AECOPD患者血漿BNP升高的危險因素。本研究中, B組、C組相對A組合并支氣管擴張的比例更高，但3組合并陳舊性肺結核的比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 與既往研究[16]不一致，考慮可能與樣本量小有關。

本研究顯示, 3組患者血漿BNP水平越高，死亡風險越高。在BNP升高的基礎上, C組與B組進行比較, 2組1年內RR為1.263(0.978～1.630), 提示BNP>400 pg/mL可能是患者病死率的重要預測因子。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn), BNP升高是預測患者預后的重要因子之一，這一結論與既往文獻[17]一致。本研究中, 3組患者的年齡、性別、血肌酐清除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 排除了年齡、性別、腎功能不全對血漿BNP水平檢測的影響[2]。3組患者肺功能比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 提示血漿BNP升高與AECOPD肺功能受損程度無顯著相關性，考慮因入組患者均處于急性加重期，其肺功能更差，故基礎肺功能不同的患者受到急性加重影響，其肺功能結果表現(xiàn)為無差異[18]。

綜上所述, LVEF保留的AECOPD患者血清BNP水平升高與其pa(O2)降低、hs-CRP升高及RVDD增大有關; BNP可作為患者死亡風險的獨立預測因子之一。對于血漿BNP水平大于400 pg/mL的患者，需高度重視其近期死亡風險。本研究因樣本量較少，且未能進行治療后血漿BNP復查結果的分析，故存在一定局限性。后續(xù)需進行前瞻性研究，擴大樣本量，進一步闡明BNP在LVEF保留的AECOPD患者中的作用機制及其與預后的相關性。