周 彤，鞠 上，陳 蕾，張 靜，段培航，賈夢奇，喬 云，李 茜

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700

2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院周圍血管科，北京 100700

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）指因糖尿病血管病變和/或神經(jīng)病變以及感染等因素導(dǎo)致糖尿病患者足或下肢組織破壞的一種病變[1]，是中國糖尿病患者致殘、致死的重要原因[2]。研究結(jié)果顯示，15%～20%的糖尿病患者發(fā)生DFU[3]，每年約50%的截肢病例為糖尿病患者[4]，不僅給人類健康帶來了巨大威脅，也造成了較大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，西醫(yī)治療DFU主要應(yīng)用抗生素藥物、控制血糖、改善血供和局部清創(chuàng)等[5]，然而，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，治療費(fèi)用高昂，仍是DFU患者臨床治療中面臨的嚴(yán)峻問題。中醫(yī)藥治療DFU具有獨(dú)特的優(yōu)勢，尤以中醫(yī)外治法為佳[6]。相較于內(nèi)服中藥，外用中藥可以直接作用于創(chuàng)面及創(chuàng)周，藥力直達(dá)病所，其中，創(chuàng)周用藥具有中醫(yī)外治法的獨(dú)特優(yōu)勢，創(chuàng)周用藥對DFU療效的提升已成為近年來的新興研究點(diǎn)。箍圍法是中醫(yī)傳統(tǒng)外治法之一，古稱圍藥，將藥散與賦形劑調(diào)制成糊狀藥劑敷貼于患處，借助藥散的箍集圍聚、收束瘡毒作用對局部腫瘍或瘡瘍進(jìn)行治療的方法[7]。中藥箍圍法的出現(xiàn)與應(yīng)用有著悠久的歷史，早在醫(yī)方專著《五十二病方注補(bǔ)譯》[8]中就已有類似藥物用法的記載，《醫(yī)學(xué)源流論·圍藥論（上冊）》[9]更指出：“外科之法，最重外治，而外治之中，尤當(dāng)圍藥?！爆F(xiàn)代研究亦表明，中藥箍圍法能夠通過創(chuàng)周用藥調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)，從而促進(jìn)潰瘍愈合[10-12]。然而，現(xiàn)有隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）數(shù)量較少，規(guī)模較小，數(shù)據(jù)零散，本研究采用系統(tǒng)評價方法旨在對目前已發(fā)表的中藥箍圍法治療DFU患者的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評價，探究其有效性及安全性，以期為臨床中藥治療DFU提供證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

采用主題詞與自由詞相結(jié)合，計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普中國科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中箍圍法治療DFU的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間為建庫至2022年10月1日。中文檢索主題詞為“箍圍”“箍圍法”“圍藥”“四畔”“中藥箍圍術(shù)”，自由詞為“糖尿病足”“脫疽”“周圍血管病”“下肢潰瘍”。英文檢索主題詞為“encircling lesion with drugs”“therapy of encircling lesion with drugs”“perifocal area therapy”，自由詞為“diabetic foot”“peripheral vascular disease”“l(fā)imber ulcer”。通過主流搜索引擎對內(nèi)部報告、會議論文及相關(guān)主題的灰色文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，檢索策略同電子數(shù)據(jù)庫檢索策略。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型僅納入RCT；明確診斷為DFU；試驗組采用中藥箍圍法或中藥箍圍法聯(lián)合西醫(yī)外治療法，對照組采用非中藥箍圍法（空白對照、安慰劑、西醫(yī)療法等），兩組的對癥支持治療和常規(guī)用藥等基礎(chǔ)治療均相同；結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率、創(chuàng)面面積減小率、不良反應(yīng)發(fā)生情況或其他DFU的臨床指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究類型不明確的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)錯誤、缺失或無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；合并心、腦、腎等重要臟器嚴(yán)重功能不全；干預(yù)措施描述不完整。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價

由2名研究成員獨(dú)立地將檢索出的文獻(xiàn)統(tǒng)一導(dǎo)入Endnote并進(jìn)行查重，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要剔除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終確定納入文獻(xiàn)。應(yīng)用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表格提取數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)收集由2名研究成員獨(dú)立完成并進(jìn)行核對，如出現(xiàn)分歧，通過討論或由第3位研究成員協(xié)助解決并達(dá)成一致。由2名研究成員采用Cochrane Handbook進(jìn)行質(zhì)量評價，若評價結(jié)果不同，則進(jìn)行討論或通過征求第3名研究成員意見解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析，分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）分析統(tǒng)計，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）或加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示。使用I2對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性評價，若I2≤50%，P≥0.10時，納入文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2＞50%，P＜0.10時，納入文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性，排除明顯臨床異質(zhì)性指標(biāo)后，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若檢測指標(biāo)的測量工具相同，計量資料采用WMD及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；若測量工具不同，計量資料采用SMD及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

由2名研究成員根據(jù)檢索策略進(jìn)行檢索，初步檢索得到文獻(xiàn)144篇，其中，中國知網(wǎng)75篇，萬方數(shù)據(jù)庫32篇，維普中國科技期刊數(shù)據(jù)庫16篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫21篇。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，獲得文獻(xiàn)71篇。剔除非RCT文獻(xiàn)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終共納入8篇文獻(xiàn)[13-20]。

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息

8篇文獻(xiàn)[13-20]中，共632例DFU患者，樣本量為48～190例，平均79例。納入文獻(xiàn)中均未報告是否進(jìn)行樣本量計算。3篇文獻(xiàn)[13-15]使用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2篇文獻(xiàn)[19-20]使用《糖尿病國際指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但未寫明具體來源及版本。5篇文獻(xiàn)[13-14,17,19-20]比較了中藥箍圍法與對照措施的療效差異，3篇文獻(xiàn)[15-16,18]比較了中藥箍圍法聯(lián)合對照措施與對照措施的療效差異，未發(fā)現(xiàn)中藥與安慰劑對照的研究。納入研究中所有試驗組及對照組患者在試驗期間均接受了除中藥箍圍法和對照措施以外的基礎(chǔ)治療，包括降糖治療、改善循環(huán)、抗感染治療等。7篇文獻(xiàn)[13-15,17-20]采用了臨床癥狀改善指標(biāo)（如治愈、顯效、有效、無效）作為臨床療效的評價指標(biāo)，其他結(jié)局指標(biāo)包括創(chuàng)面面積減小率、局部癥狀改善率、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。6篇文獻(xiàn)[13,15,17-20]對其療效判定標(biāo)準(zhǔn)出處進(jìn)行了研究；7篇文獻(xiàn)[13-19]對其不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了研究，1篇文獻(xiàn)[20]未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（表1）

表1 8篇文獻(xiàn)基本信息

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

3篇文獻(xiàn)[17-18,20]使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1篇文獻(xiàn)[19]使用中央隨機(jī)法進(jìn)行分組，其他文獻(xiàn)均未闡述具體隨機(jī)分組方法，8篇文獻(xiàn)均未說明隨機(jī)分配方案的隱藏或盲法。1篇文獻(xiàn)[17]報告了脫落患者例數(shù)，但未進(jìn)行意向性治療分析，判斷為高偏倚風(fēng)險。1篇文獻(xiàn)[16]因未完整報告試驗方案結(jié)局指標(biāo)，判斷為高偏倚風(fēng)險。（圖1）

圖1 8篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 臨床有效率Meta分析

經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2＝61%，P＝0.01，提示各文獻(xiàn)間存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，中藥箍圍法對糖尿病足創(chuàng)面面積和局部癥狀改善的總有效率高于西醫(yī)外治療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝1.14，95%CI：1.07～1.22，P＜0.01）。（圖2）

圖2 7篇文獻(xiàn)臨床總有效率森林圖

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

僅1篇文獻(xiàn)[18]在中藥箍圍法干預(yù)過程中出現(xiàn)了創(chuàng)面及創(chuàng)周的輕度瘙癢及斑疹等過敏癥狀，停藥后可自行緩解。1篇文獻(xiàn)[20]未提及中藥箍圍法不良反應(yīng)。其他文獻(xiàn)均未報道與中藥箍圍法相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.6 發(fā)表偏倚分析

漏斗圖分析結(jié)果顯示，兩側(cè)均呈散在不對稱點(diǎn)，提示納入的8篇文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，可能與研究人員發(fā)表結(jié)果的主觀性偏倚相關(guān)。（圖3）

圖3 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

DFU常伴有肌腱、筋膜等深層組織的破壞，嚴(yán)重者可發(fā)生重度感染。感染是DFU患者發(fā)生截肢的危險因素[21]，是導(dǎo)致糖尿病患者非創(chuàng)傷性截肢的重要原因之一，積極有效的干預(yù)能夠明顯降低DFU早期潰瘍截肢率[22]。目前，西醫(yī)控制DFU感染的治療包括全身應(yīng)用抗生素藥物、控制血糖、改善血供和局部清創(chuàng)治療等，其中，局部治療在DFU治療過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。中醫(yī)外治法在DFU局部治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢，作為一種中醫(yī)特色外治法，箍圍法在許多中醫(yī)外科學(xué)專著中均有記述，如《外科正宗》[23]中所載：“瘡之四邊根腳余腫，其功又在敷藥收束根本，庶不開大。初起時，宜用金黃散敷于四邊，乃拔毒、消腫、止痛。即潰后，當(dāng)用鐵桶膏箍之，庶瘡根漸收漸緊?！惫繃幠軌蜃钃蹙植炕鸲九c體內(nèi)其他積邪匯聚，在二者間筑成“堡壘”，防止外邪侵襲的同時阻擋局部感染擴(kuò)散，促進(jìn)護(hù)場形成，透邪外出，能夠明顯改善瘡周紅腫，加速創(chuàng)面愈合。

本研究對中藥箍圍法治療DFU的有效性及安全性進(jìn)行了綜合分析，結(jié)果顯示，中藥箍圍法治療DFU臨床總有效率優(yōu)于西醫(yī)外治療法，提示箍圍法治療DFU能夠有效減小創(chuàng)面面積、加速潰瘍愈合，相較于西醫(yī)外治法更具優(yōu)勢。然而，由于目前缺乏國際公認(rèn)的DFU外治用藥物，本研究納入文獻(xiàn)采用慶大霉素、乳酸依沙吖啶、碘伏、凡士林紗條等不同的合并用藥或?qū)φ寨煼?，且箍圍法所用中藥制劑多為研究者自擬方或院內(nèi)制劑，難以形成相對統(tǒng)一的、規(guī)范化的治療方案，因此，本研究系統(tǒng)評價未能對變量進(jìn)行亞組分析。

本研究納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量水平不高，雖然所有文獻(xiàn)均在文中提及“隨機(jī)分組”，但未完整報告隨機(jī)分配的具體方法，且所有文獻(xiàn)均未報告分配隱藏及盲法，考慮可能與中藥外用藥特點(diǎn)有關(guān)，故存在較大的選擇性偏倚和實施偏倚風(fēng)險。同時，結(jié)局指標(biāo)中創(chuàng)周顏色、腫勢、中醫(yī)證候積分的評估易受主觀因素的影響而造成偏差，且納入文獻(xiàn)存在脫落患者及結(jié)局指標(biāo)未完整報告的情況，以上均可能造成一定的測量偏倚。此外，納入文獻(xiàn)均未報告樣本量的估算，各研究間樣本量存在差異，考慮研究結(jié)論統(tǒng)計學(xué)把握度不佳。因此，本研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，雖然結(jié)果顯示中藥箍圍法治療DFU優(yōu)于西醫(yī)外治療法，但該結(jié)論的真實性和可靠性仍有待進(jìn)一步驗證。因此，本研究結(jié)論仍需更高質(zhì)量的臨床試驗進(jìn)一步驗證，應(yīng)特別注意以下幾個方面：（1）規(guī)范、合理使用隨機(jī)分配方案、隨機(jī)隱藏、盲法，盡量減少偏倚發(fā)生，規(guī)范RCT實施流程，提升報告質(zhì)量及透明度；（2）重視隨訪，未來研究需進(jìn)一步關(guān)注箍圍法在降低DFU遠(yuǎn)期致殘率和致死率方面的效果；（3）盡管本研究納入文獻(xiàn)中僅有1篇文獻(xiàn)報道箍圍法在治療DFU過程中出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，后續(xù)研究仍應(yīng)檢測其臨床不良反應(yīng)，提高安全性。

綜上所述，本研究系統(tǒng)評價結(jié)果顯示中藥箍圍法治療DFU臨床療效顯著，能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合、改善局部癥狀，但由于目前對中藥箍圍法治療DFU的臨床試驗較少，納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，異質(zhì)性較大，降低了結(jié)論的可靠性。