張曉南 杭嘉敏 毋茜 蘇翠萍 呼艷飛 張麗

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)為全球發(fā)病率第三位的惡性腫瘤，其在我國的發(fā)病率及死亡率也呈現(xiàn)出不斷增高趨勢[1]。精準(zhǔn)評估CRC病人預(yù)后利于指導(dǎo)臨床采取針對性干預(yù)，改善病人預(yù)后。CRC按原發(fā)腫瘤部位不同可劃分為左半結(jié)腸癌、右半結(jié)腸癌、直腸癌。將不同腫瘤部位CRC按照一種疾病治療是不規(guī)范的[2]。有研究指出，不同腫瘤位置晚期CRC病人臨床病理特征與預(yù)后存在差異[3]。多項研究證實，肥胖與甲狀腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等多種腫瘤發(fā)生、進(jìn)展關(guān)系密切[4-5]。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為評定肥胖可靠指標(biāo)。本研究探討腫瘤部位、BMI與CRC病人根治術(shù)后預(yù)后相關(guān)性，明確腫瘤部位、BMI對病人預(yù)后的影響。

對象與方法

一、對象

2015年6月～2017年6月我院收治的CRC根治術(shù)病人102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)》中CRC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)手術(shù)病理檢查證實；(2)接受根治術(shù)治療；(3)BMI≥18.5 kg/m2；(4)術(shù)前未采取放化療；(5)臨床資料齊全、隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝、腎、脾、肺、心等重要臟器功能障礙；合并其他類型惡性腫瘤；合并腸梗阻、穿孔、出血；合并急性炎癥性疾病、血液系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾??；有腫瘤家族史；術(shù)后4～8周經(jīng)復(fù)查顯示癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查同意，所有病人均簽署知情同意書。

二、方法

1.基線資料采集：收集病人性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理分期、脈管瘤栓、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、腫瘤部位、BMI等資料。

2.治療方法：對所有病人均行根治術(shù)治療，臨床分期Ⅰ～Ⅲ期病人采取原發(fā)灶與腸系膜淋巴結(jié)根治性切除術(shù)，Ⅳ期病人可切除轉(zhuǎn)移灶同時行R0切除術(shù)。

3.隨訪：術(shù)后通過定期復(fù)查、門診隨訪、電話隨訪方式隨訪5年，觀察病人預(yù)后情況，每3個月采取1次門診復(fù)查，對無法來院復(fù)查病人每3個月采取1次電話隨訪，隨訪至2022年6月30日或病人死亡，據(jù)此將病人分為死亡組、生存組。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

1.兩組基線資料、腫瘤部位、BMI比較：本組102例行根治術(shù)治療CRC病人5年死亡32例，歸為死亡組；5年生存70例，歸為生存組。兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、脈管瘤栓、腫瘤直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組病理分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、BMI比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料、腫瘤部位、BMI比較

2.CRC病人根治術(shù)后預(yù)后有關(guān)影響因素分析：以CRC病人根治術(shù)后預(yù)后情況作為因變量，1=死亡，0=生存；將病理分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、BMI作為自變量，采取COX回歸分析顯示，病理分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、BMI均為CRC病人根治術(shù)后預(yù)后死亡的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 CRC病人根治術(shù)后預(yù)后影響因素分析

3.矯正混雜因素后腫瘤部位、BMI與病人預(yù)后的關(guān)系：通過COX回歸分析進(jìn)一步矯正病理分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等混雜因素的影響后，腫瘤部位、BMI仍與病人預(yù)后死亡顯著相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 矯正混雜因素后腫瘤部位、BMI與病人預(yù)后的關(guān)系

4.腫瘤部位、BMI對病人5年預(yù)后的預(yù)測效能：陽性樣本：死亡組；陰性樣本：生存組；繪制腫瘤部位、BMI預(yù)測病人5年死亡的ROC曲線，結(jié)果顯示，腫瘤部位、BMI聯(lián)合預(yù)測時預(yù)測價值最高。見表4、圖1。

表4 ROC分析結(jié)果

圖1 腫瘤部位、BMI對病人5年預(yù)后的預(yù)測ROC曲線

5.不同腫瘤部位、BMI病人5年生存情況： 將病人分為直腸、右半結(jié)腸、左半結(jié)腸病人，并依據(jù)最佳截斷值分為高BMI(≥最佳截斷值)、低BMI(<最佳截斷值)病人，行Kaplan-Meier曲線分析顯示，腫瘤部位為直腸病人5年生存率高于右半結(jié)腸、左半結(jié)腸病人(Log-Rank χ2=7.530,P=0.023)，腫瘤部位為左半結(jié)腸病人5年生存率高于右半結(jié)腸(Log-Rank χ2=5.362,P=0.042)，低BMI病人5年生存率高于高BMI病人(Log-Rank χ2=24.043,P<0.001)。見圖2,3。

圖2 不同腫瘤部位病人生存曲線

圖3 不同BMI病人生存曲線

討論

CRC按腫瘤部位可分為左半結(jié)腸癌、右半結(jié)腸癌、直腸癌，左半、右半結(jié)腸癌在血供、解剖結(jié)構(gòu)、胚胎起源、臨床病理特征等方面均存在區(qū)別，且結(jié)腸癌與直腸癌于發(fā)病機制、治療方案方面也存在顯著差異。陸丹等[7]研究表明，左半結(jié)腸、右半結(jié)腸、直腸癌中，右半結(jié)腸癌病人更傾向于低分化腫瘤、臨床分期更晚、更易出現(xiàn)腸梗阻等并發(fā)癥，直腸癌病人則分化程度最高、分期以Ⅰ期最多見、發(fā)生腸梗阻比例最低。有研究顯示，與原發(fā)腫瘤位置為左半結(jié)腸病人比較，右半結(jié)腸病人表現(xiàn)出更低的總生存期(HR=1.224)[8]。本研究顯示，死亡組腫瘤部位為右半結(jié)腸癌病人比例高于生存組，直腸癌病人比例低于生存組，且回歸分析顯示，腫瘤部位為CRC病人根治術(shù)后預(yù)后的影響因素，說明腫瘤部位與CRC病人根治術(shù)后預(yù)后有關(guān)。不同腫瘤部位CRC病人不僅具有不同的腫瘤病理特征，且其對靶向治療藥物的敏感度也不同。右半結(jié)腸起源中腸，血供豐富，利于腫瘤生長，腫瘤惡性程度更高，預(yù)后更差[9]。且右半結(jié)腸癌更易產(chǎn)生磷脂酰肌醇激酶-3催化亞單位 基因、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1突變與超甲基化，導(dǎo)致病人對抗表皮生長因子受體治療敏感度不佳，影響預(yù)后[10]。有研究表明，相較于左半結(jié)腸癌，右半結(jié)腸癌對西妥昔單抗治療敏感性更低，預(yù)后更差[11]。本研究ROC曲線顯示，腫瘤部位對預(yù)測病人5年死亡具有一定效能，與韓晶等[12]研究報道符合。臨床應(yīng)依據(jù)不同腫瘤部位所存在的生物學(xué)特征采取個體化精準(zhǔn)治療，對右半結(jié)腸癌病人加強干預(yù)。本研究生存曲線結(jié)果也直觀顯示出腫瘤部位與病人預(yù)后的密切關(guān)系。

近期研究發(fā)現(xiàn)，肥胖不僅會影響腫瘤發(fā)生進(jìn)展，且會對病人遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生影響[13]。國外研究顯示，與正常BMI CRC病人相比，BMI較高病人死亡、復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，預(yù)后較差[14]。但也有研究報道，BMI過高與過低均為CRC術(shù)后預(yù)后不良的危險因素[15]。BMI過低會導(dǎo)致病人對手術(shù)等后續(xù)治療耐受性降低，為減少混雜因素影響，本研究僅納入BMI正常與較高病人。本研究顯示，單因素分析死亡組BMI高于生存組，經(jīng)COX分析明確BMI為病人預(yù)后的影響因素，表明BMI與病人預(yù)后有關(guān)。肥胖與高胰島素血癥、胰島素抵抗具有密切關(guān)系，胰島素處于高水平狀態(tài)可導(dǎo)致胰島素樣生長因子的生物活性提高，刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生增殖與轉(zhuǎn)移，且胰島素可誘導(dǎo)血管生成，增強腫瘤侵襲性；肥胖還可經(jīng)由慢性炎癥途徑促進(jìn)癌癥發(fā)生進(jìn)展。研究報道，肥胖病人機體中多伴有免疫抑制現(xiàn)象，有關(guān)炎癥因子可加劇全身炎癥反應(yīng)，致使疾病惡化風(fēng)險提高，促進(jìn)機體產(chǎn)生促炎與氧化環(huán)境，引起結(jié)直腸癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或病灶再形成[16-17]。本研究ROC顯示，BMI預(yù)測病人5年死亡的AUC為0.786，預(yù)測價值較高，與韋斌等[18]研究報道相符。對BMI較高病人應(yīng)警惕預(yù)后不良的可能性，給予有效措施控制病人體重。本研究生存分析亦證實BMI與病人生存結(jié)局有關(guān)，有望作為預(yù)后評估指標(biāo)。病理分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為已知的、被大量研究證實的腫瘤預(yù)后影響因素，可能會影響研究變量(腫瘤部位、體質(zhì)量指數(shù))對病人預(yù)后結(jié)局的影響。因此，本研究將其列為了混雜因素，應(yīng)用COX模型進(jìn)一步將其進(jìn)行控制，結(jié)果顯示，腫瘤部位、BMI仍與病人預(yù)后死亡顯著相關(guān)，進(jìn)一步證實了腫瘤部位、BMI與病人預(yù)后的關(guān)系。ROC分析亦顯示腫瘤部位聯(lián)合BMI預(yù)測預(yù)后的AUC高于單一指標(biāo)預(yù)測，提示腫瘤部位聯(lián)合BMI為可用于預(yù)測CRC病人預(yù)后。

本研究也存在不足。病理分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被大量研究證實的腫瘤預(yù)后影響因素。本研究采取COX回歸分析顯示，病理分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、BMI均為CRC病人根治術(shù)后預(yù)后的影響因素，與文獻(xiàn)報道結(jié)果類似。進(jìn)一步經(jīng)矯正混雜因素分析，結(jié)果顯示，病理分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CRC預(yù)后的關(guān)聯(lián)被減弱，腫瘤部位與BMI與CRC病人根治術(shù)后預(yù)后密切關(guān)聯(lián)。是否與納入的案例較少、單中心研究及地域相關(guān)有關(guān)，仍需要進(jìn)一步納入更多案例進(jìn)行驗證。

綜上，腫瘤部位、BMI與CRC病人根治術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)，兩者聯(lián)合預(yù)測病人預(yù)后效能較高，臨床可依據(jù)腫瘤部位、BMI為病人制定個體化治療方案，改善預(yù)后。