曾穎 姜小梅 劉鵬程 高蘆燕 施秋泓 姜山 沈華英 方晨 宋鍇

蘇州大學附屬第二醫(yī)院1腎內(nèi)科，2內(nèi)分泌科，3營養(yǎng)科（江蘇蘇州215004）

不安腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是一種感覺運動障礙疾病，它是終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）常見的并發(fā)癥之一，在透析患者中日益常見，不同人群發(fā)病率差異較大［1-2］。RLS 患者常伴有睡眠障礙，兩者關系密切［3-4］，都會增加透析患者心血管事件及死亡風險［5-6］。但是這類透析并發(fā)癥往往被忽略，因此需要得到臨床醫(yī)生的重視。

現(xiàn)階段血液透析（HD）患者RLS 的病因尚不明確，針對RLS 更無標準化治療方案。藥物治療多為短期有效，長期療效不明確，存在很大弊端［7］。盡管有研究表明血液濾過（hemofiltration，HDF）及血液灌流可以不同程度地減輕RLS 的癥狀［8-9］，但血濾吸附（hemodiafiltration with endogenous reinfusion，HFR）治療RLS至今鮮有報道。HFR 是一種新型的血液凈化治療方式，它聯(lián)合對流、吸附、彌散三種透析相關原理，將超濾液通過樹脂筒再生后作為生理性置換液重新輸入，同時具有聯(lián)機在線血液透析濾過的優(yōu)點，對濾過液進行選擇性凈化，可有效清除水溶性小、中、大分子毒素及蛋白集合毒素。本研究旨在通過調(diào)查HD 患者RLS 的相關危險因素，觀察HFR 是否可以改善以及可能通過哪些途徑減輕RLS 癥狀及睡眠問題，為提高ESRD 患者生活質量及生存率提供新的透析模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年6月1日至12月31 日期間于我院血液透析中心接受維持性血液透析（MHD）的患者247 例。入組標準：（1）年齡＞18 歲；（2）接受規(guī)律性血液透析≥6 個月。排除標準：（1）接受HD 治療前已有RLS 者；（2）患有精神類疾病者；（3）存在糖尿病神經(jīng)病變；（4）合并惡性腫瘤、嚴重心律失常、肝功能不全等；（5）正服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的非RLS 患者。本研究經(jīng)蘇州大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準（倫理批號：JD-LK-2020-124-01）。

1.2 血液透析所有患者均使用碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 mL/min；采用4008S 型血液透析機（德國費森尤斯公司生產(chǎn)），透析器選用聚砜膜。每周透析3次，每次4 h，血流量200～260 mL/min。

1.3 RLS 的診斷標準采用國際不寧腿綜合征研究組（International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）制定的RLS 診斷標準［10］進行診斷，主要包括下列四方面：（1）因單腿或雙腿的小腿腿部蠕動、瘙癢、蟻走、疼痛等不適感引發(fā)腿部活動，活動后不適感緩解；（2）坐、躺等靜息或不活動狀態(tài)時不適感出現(xiàn)甚至加重；（3）持續(xù)行走、伸展、搓揉等活動時，不適感部分或完全緩解；（4）夜間癥狀易出現(xiàn)且加重。并依據(jù)RLS 病情嚴重程度評定量表對其進行量化評分。量表共設計10 個問題，每個問題有5 個選擇項，分別代表從無到有非常嚴重的RLS 的5 個級別，得分從0 到40 分：1～10 分為輕度，11～20 分為中度，21～30 分為嚴重，31～40 分為非常嚴重。

1.4 睡眠質量評估應用匹茨堡睡眠質量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估患者的睡眠質量。PSQI 由18 個題目構成，分為7 個部分，包括：主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠紊亂、助眠藥物使用、日間功能障礙。每個部分按0～3 分計分，累計各部分分值得出PSQI總分，總分為0～21 分。總分越高，代表睡眠質量越差?？偡帧? 分者提示睡眠質量差。

1.5 觀察指標收集HD 患者一般資料及實驗室指標等數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、透析齡、體質指數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、腎功能、電解質、鐵代謝指標、血全段甲狀旁腺激素（PTH）、同型半胱氨酸、血β2-微球蛋白（β2-MG）水平、尿素清除指數(shù)等。

1.6 分組及治療經(jīng)不安腿診斷標準量表確診為RLS 患者49 例，隨機分為兩組。觀察組21 例，予HFR 治療，即每周2 次常規(guī)血液透析，同時接受每周1 次HFR 治療，總療程3 個月。HFR 治療采用意大利Bellco 公司生產(chǎn)的Firmula2000 型血液透析機，使用貝而克Formular Therapy 全功能血液透析濾過裝置，包含Supra HFR 雙腔濾器+樹脂吸附罐+管路。雙腔濾器為聚醚砜膜材，上段是高通量濾過器（對流型），下段是低通量濾過器（彌散型）；樹脂吸附柱為HFR 專用吸附柱，樹脂為苯乙烯樹脂；透析液為碳酸氫鹽透析液。對照組28 例，給予HDF 治療，即每周2 次常規(guī)血液透析，同時接受每周1 次HDF 治療，總療程3 個月。On-line HDF采用前稀釋法，每次置換液量20 L。所有患者均采用全身低分子肝素抗凝，無特殊情況不改變患者原有抗凝方案。

1.7 統(tǒng)計學方法本研究采用SPSS 23.0 進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，并行正態(tài)分布檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示。符合正態(tài)分布資料組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布資料采用秩和檢驗。應用單因素logistic 回歸進行單因素分析，將單因素分析中P＜0.05 的變量作為自變量進行多因素logistic 回歸分析（向前法）。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料247 例HD 患者中49 例符合RLS診斷，患病率19.84%。其中男31 例，女18 例，年齡（55.16 ± 13.53）歲，透析齡（71.20 ± 41.84）個月。IRIS 量表評分結果示，輕度16 例（32.65%），中度19 例（38.78%），重度9 例（18.37%），極重度5 例（10.20%）。

2.2 RLS 組與非RLS 組一般基線特征的比較與非RLS 組比較，RLS 組患者年齡小，透析齡較長，血肌酐、視黃醇結合蛋白、血磷、血全段甲狀旁腺素、血β2-微球蛋白水平明顯升高，尿素清除指數(shù)顯著降低（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床和實驗室指標的比較Tab.1 Comparison of clinical and laboratory indexes between the two groups±s

表1 兩組患者的臨床和實驗室指標的比較Tab.1 Comparison of clinical and laboratory indexes between the two groups±s

合計（n=247）RLS 組（n=49） 非RLS 組（n=198）t/Z 值P 值178/6931/18147/512.3510.125 59.28±14.2255.16±13.5360.34±14.2-2.2960.023項目性別（男/女）年齡（歲）透析齡（個月）體質指數(shù)（kg/m2）血紅蛋白（g/L）C-反應蛋白（mg/L）血總蛋白（g/L）血白蛋白（g/L）堿性磷酸酶（U/L）尿素氮（mmol/L）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）視黃醇結合蛋白（mg/L）血磷（mmol/L）血鈣（mmol/L）血清鐵（μmol/L）血鐵蛋白［M（P25，P75），g/L］血全段甲狀旁腺素［M（P25，P75），pg/mL］同型半胱氨酸（μmol/L）血β2-微球蛋白（mg/L）尿素清除指數(shù)50.20±38.36 22.51±3.23 114.04±15.51 5.42±2.94 67.79±5.70 40.34±3.68 105.55±118.44 23.02±6.26 924.05±266.01 427.58±96.26 106.16±29.09 1.93±0.57 2.22±0.23 12.91±4.84 357.7（201.30，643.70）289.05（163.50，497.50）54.11±34.40 24.92±5.84 1.29±0.29 71.20±41.84 22.68±3.41 114.49±19.71 5.46±3.23 66.72±5.39 40.46±3.34 119.10±117.44 24.01±6.78 996.54±233.93 436.66±93.17 115.46±32.84 2.17±0.65 2.21±0.25 13.14±4.96 432.10（246.30，646.20）485.25（223.50，696.75）55.83±45.62 27.60±7.33 1.18±0.23 45.11±35.69 22.38±3.15 113.92±14.34 5.41±2.87 68.05±5.76 40.31±3.76 102.16±118.75 22.75±6.11 905.65±271.51 425.27±97.13 103.69±27.58 1.87±0.54 2.23±0.22 12.85±4.83 332.63（200.13，631.81）275.50（159.00，442.00）53.79±32.05 24.22±5.19 1.32±0.30 4.441 0.859 0.266 0.124-1.459 0.252 0.895 1.278 2.171 0.747 2.575 3.380-0.213 0.369-1.147-3.309 0.277 3.508-2.977＜0.001 0.347 0.791 0.902 0.146 0.801 0.372 0.203 0.031 0.456 0.011 0.001 0.832 0.712 0.313 0.001 0.782 0.001 0.003

2.3 單因素logistic 分析將兩組間差異有統(tǒng)計學意義的指標：年齡、透析齡、血肌酐、視黃醇結合蛋白、血磷、尿素清除指數(shù)、PTH、β2-微球蛋白（P＜0.05）納入單因素logistic回歸分析。其中年齡、透析齡以均值作為分界值進行二分類賦值。結果顯示，年齡＜60歲、透析齡≥50個月、高血肌酐、視黃醇結合蛋白、血磷、血全段甲狀旁腺素及血β2-微球蛋白水平，低尿素清除指數(shù)與RLS有關（P＜0.05），見表2。

表2 HD 患者發(fā)生RLS 危險因素的單因素logistic 回歸分析Tab.2 Univariate logistic regression analysis of risk factors for RLS in HD patients

2.4 多因素logistic 分析以HD 患者是否有RLS為因變量（否=0，是=1），將單因素分析P＜0.05 的變量作為自變量進入多因素logistic 回歸分析。結果顯示，透析齡≥50 個月、高血磷水平、低尿素清除指數(shù)、高β2-微球蛋白水平是血液透析患者發(fā)生RLS 的獨立危險因素（表3）。

表3 HD 患者發(fā)生不安腿綜合征危險因素的多因素logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for RLS in HD patients

2.5 兩組RLS 患者治療前后的比較49 例RLS患者被采用簡單隨機化法分為兩組，HFR 組21例，其中女9 例（42.86%），男12 例（57.14%），年齡（50.18 ± 14.55）歲，透析齡（69.08 ± 39.13）個月，HDF 組28 例，其中女13 例（46.43%），男15 例（53.57%），年齡（55.82 ± 13.16）歲，透析齡（72.36±50.58）個月。

兩組患者血磷水平、尿素清除指數(shù)水平治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，HFR 組患者治療后血β2-微球蛋白水平、RLS 及PSQI 評分均顯著下降（P＜0.05）；HDF 組僅RLS 評分明顯降低（t= 4.113，P= 0.002）。與HDF組相比，HFR 組患者治療后血β2-微球蛋白及RLS評分下降程度更顯著（P＜0.05），見表4、5。

表4 兩組RLS 患者治療前后各參數(shù)比較Tab.4 Comparison of parameters between the two groups of RLS patients before and after treatment ±s

表4 兩組RLS 患者治療前后各參數(shù)比較Tab.4 Comparison of parameters between the two groups of RLS patients before and after treatment ±s

組別HFR 組（n=21）HDF 組（n=18）t 值P 值血磷（mmol/L）治療前2.27±0.38 2.10±0.22 1.274 0.218治療后2.24±0.44 2.15±0.42 0.951 0.353尿素清除指數(shù)治療前1.09±0.27 1.23±0.16-1.522 0.145治療后1.16±0.25 1.21±0.33-0.428 0.635 β2-微球蛋白（mg/L）治療前28.67±3.99 26.77±3.58 1.208 0.242治療后23.41±2.16 25.98±3.41-2.122 0.047

表5 兩組RLS 患者治療前后RLS 及PSQI 評分的變化Tab.5 Changes of RLS and PSQI scores of RLS patients in the two groups before and after treatment ±s

表5 兩組RLS 患者治療前后RLS 及PSQI 評分的變化Tab.5 Changes of RLS and PSQI scores of RLS patients in the two groups before and after treatment ±s

組別HFR 組（n=21）HDF 組（n=18）t 值P 值RLS 評分治療前24.70±7.88 24.19±9.15 0.144 0.887治療后14.30±7.07 21.36±8.14-2.113 0.048 PSQI 評分治療前15.80±3.26 15.45±3.86 0.220 0.828治療后11.50±3.82 14.09±4.35-1.442 0.166

3 討論

目前圍繞ESRD 患者RLS 發(fā)病因素的研究是熱點。ESRD 老年患者常因尿毒癥環(huán)境、衰老導致肌肉質量和軀體功能的喪失［11］，IRENE 等［12］證實老年透析患者RLS 的發(fā)生率較年輕患者明顯增加。但本研究未發(fā)現(xiàn)年齡是HD 患者RLS 的影響因素，可能與本中心HD 患者平均年齡偏低有關。本研究結果顯示透析齡≥50 個月、高血磷、低尿素清除指數(shù)、高β2-微球蛋白是HD 患者發(fā)生RLS 的獨立危險因素。UIABIDEEN 等［13］支持上述觀點，認為血透時間越長的患者出現(xiàn)RLS 的幾率越高。殘腎功能喪失、透析不充分以及鈣磷代謝紊亂等問題在長透析齡患者中普遍存在，被認為與透析患者RLS 密切相關。有研究［12］表明96%的HD 患者在腎移植后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)RLS 癥狀消失。但是腎移植失敗的患者隨著腎功能惡化再次出現(xiàn)RLS，且癥狀較之前更嚴重［14］，這充分說明腎功能喪失與尿毒癥患者繼發(fā)RLS 有關。SHERIFA 等［15］研究520 例ESRD 患者，結果發(fā)現(xiàn)ESRD 患者發(fā)生RLS的風險較CKD3 期患者增加2.6 倍，同時證實透析不充分與RLS 獨立相關。高磷血癥是促進ESRD患者彌漫性血管鈣化的關鍵因素，血管彌漫性鈣化最終會導致RLS 的發(fā)生［16］。本研究也證實高磷血癥在RLS 組明顯升高，研究結果進一步顯示高磷血癥與RLS 有關。YANG 等［17］發(fā)現(xiàn)透析患者RLS 常伴有明顯的高血磷。于曉麗等［18］認為腹透RLS 患者服用各種磷結合劑，可能會弱化其對RLS的作用。除了小分子毒素之外，不少研究證實與透析相關的中、大分子毒素，包括血β2-微球蛋白都會影響神經(jīng)傳導，導致神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘［19］，最終進展為RLS。本研究同樣發(fā)現(xiàn)RLS 透析患者血β2-微球蛋白水平明顯高于非RLS 透析患者。STEFANIDIS 等［20］也證實較高水平血β2-微球蛋白的HD 患者繼發(fā)RLS 風險明顯增加。

RLS 是一種睡眠相關的運動障礙，由于夜間癥狀發(fā)作最為明顯，因此RLS 在一定程度上影響患者的睡眠［21］。無論是RLS 還是睡眠障礙都是復雜的臨床問題，有研究表明兩者均與透析患者神經(jīng)病變相關的中、大分子毒素有關［22］。筆者發(fā)現(xiàn)與HDF 治療相比，HFR 可以顯著降低血β2-微球蛋白水平。CHEN 等［23］也證實HFR 治療可以將血β2-微球蛋白水平降低43.60%。HFR 之所以較血液濾過有優(yōu)勢，可能是因為HFR 與HP 作用原理類似，有效吸附中大分子尿毒癥毒素、蛋白結合類毒素、炎癥因子等［8］，從而短時間內(nèi)改善HD 患者的RLS癥狀及睡眠質量［24］。BOLASCO 等［25］研究表明，HFR 清除血磷的效果優(yōu)于HD，因為HFR 可以清除影響血磷及骨代謝的相關炎癥因子，但本研究并未發(fā)現(xiàn)HFR 可以改善血磷及尿素氮的水平，這可能與HFR 使用透析器表面積偏小、吸收小分子毒素的能力受限有關［23］。

本研究證實，HFR 治療RLS 效果確切，且優(yōu)于血液濾過。但本研究為單中心前瞻性研究，局限性在于樣本量小、治療時間短。在今后的研究中，需要擴大樣本量，評估HFR 的長期療效。希望通過深入探索將HFR 作為一種治療HD 患者RLS 及睡眠問題的新手段在臨床上推廣。