孫文華 于馨博 滕秀香

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常見的與代謝相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病。目前認(rèn)為，PCOS發(fā)病機(jī)制涉及下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常、胰島素抵抗和高胰島素血癥、腎上腺內(nèi)分泌功能異常[1]。PCOS主要臨床表現(xiàn)為不排卵或稀發(fā)排卵、月經(jīng)紊亂、不孕，伴肥胖、多毛、黑棘皮癥、痤瘡等高雄激素癥狀；相關(guān)檢查可見雄激素水平升高，B超下卵巢呈現(xiàn)多囊樣改變，糖脂代謝異常等，約25%～35%[1]不孕癥因排卵障礙引起。PCOS在育齡期女性中發(fā)生率達(dá)6%～10%[2]，其中因PCOS發(fā)病致排卵障礙性不孕者約占30%～60%[3]。故PCOS不孕癥已成為育齡期有生育要求的PCOS患者面臨的困境?，F(xiàn)有的大量臨床研究表明，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS所致不孕癥療效確切。本文通過Meta分析方法，期待對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕之癥療效提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：需同時(shí)符合以下條件：①涉及達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②對(duì)照組為僅使用克羅米芬促排卵治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用達(dá)英-35治療而無其它聯(lián)合用藥試驗(yàn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：符合以下一條即可排除：①臨床個(gè)案報(bào)道；②重復(fù)發(fā)表的研究；③數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)錯(cuò)漏以致所需數(shù)據(jù)不全的研究；④系統(tǒng)評(píng)價(jià)；⑤Meta分析；⑥薈萃分析；⑦藥理研究類文獻(xiàn)；⑧綜述及會(huì)議報(bào)道。

2.研究對(duì)象：符合2003年荷蘭鹿特丹(Rotterdam)歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)(European society of human reproduction and embryology,ESHRE)和美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American society for reproductive medicine,ASRM)提出的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)(即ESHRE/ASRM診斷標(biāo)準(zhǔn))[4]患者。

3.干預(yù)措施：對(duì)照組予克羅米芬促排卵治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予達(dá)英-35治療。

4.結(jié)局指標(biāo)：比較單獨(dú)使用克羅米芬及達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥的治療效果。指標(biāo)包括：妊娠率、排卵率、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、游離睪酮(T)。

5.檢索策略：檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(WF)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed 數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間跨度為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年4月。在中文數(shù)據(jù)庫中，以“達(dá)英-35”and“克羅米芬”and“多囊卵巢”and“不孕”作為“主題詞”or“關(guān)鍵詞”進(jìn)行檢索；以“Infertility[Mesh]” and “Polycystic Ovary Syndrome[Mesh]” and “Clomiphene[Mesh]” and “Ethinyl estradiol cyproterone[Mesh]”為主題詞在英文數(shù)據(jù)庫中檢索。

6.資料提取及文獻(xiàn)評(píng)價(jià)：依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，兩名研究者各自獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，收集后導(dǎo)入NoteExpress；篩選摘要，篩選后閱讀原文進(jìn)行第二次篩選；確定符合條件的研究文獻(xiàn)，最后將所需的數(shù)據(jù)記錄至EXCEL表。采用Cochrance 5.3.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量。如果出現(xiàn)分歧，將由第三方介入，共同協(xié)商后決定納入與否或評(píng)價(jià)等級(jí)。然后，提取篩選所得文獻(xiàn)資料，包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、入組人數(shù)、年齡、治療方案、治療周期、觀察指標(biāo)等方面數(shù)據(jù)。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：共獲得文獻(xiàn)169篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余109篇，閱讀題目和摘要后剩余25篇，經(jīng)閱讀全文篩選后最終納入臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)11篇[5-15]。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.納入文獻(xiàn)的基本情況：共納入患者992例。其中，使用達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療的患者498例，僅使用克羅米芬治療的患者494例。其中，1篇文獻(xiàn)治療最多5個(gè)月經(jīng)周期，其余治療均為3個(gè)月經(jīng)周期。見圖2。

圖2 納入研究的基本特征

3.納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入11篇研究的質(zhì)量均偏低。2個(gè)研究根據(jù)治療方式進(jìn)行分組(高風(fēng)險(xiǎn))[6,8]，1個(gè)研究采取平均分[7]，2個(gè)研究未提及分組方式[13,15]，其余6個(gè)研究均為隨機(jī)分組[5，9-12，14]。3個(gè)研究分配隱藏均為高風(fēng)險(xiǎn)[6，8，14]，除蔡秀麗[9]的研究明確采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余僅提及“隨機(jī)”而未說明隨機(jī)方法[5，10-12]，為未知風(fēng)險(xiǎn)。11篇研究評(píng)估療效的指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，判讀結(jié)局不會(huì)受盲法缺失而影響，則實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)；所有研究結(jié)局無缺失數(shù)據(jù)，隨訪偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)；所有研究均未獲得研究方案，報(bào)告偏倚均為未知風(fēng)險(xiǎn)。見圖3。

圖3 質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

4.Meta分析結(jié)果

(1)妊娠率療效：全部11篇研究[5-15]對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組及單用克羅米芬組中妊娠率進(jìn)行了比較。納入992例，其中達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組498例，單用克羅米芬組 494例。各研究組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.49，95%CI(2.62，4.62)，P<0.00001]，說明在改善PCOS不孕癥患者妊娠率方面，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬的效果優(yōu)于單用克羅米芬。見圖4A。

(2)排卵率療效：共10篇研究[5-13，15]對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組及單用克羅米芬組排卵率進(jìn)行了比較。共觀察997個(gè)排卵周期，其中達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組觀察排卵周期501個(gè)，單用克羅米芬組觀察排卵周期496個(gè)。各研究組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.58，95%CI(1.91，3.47)，P<0.00001]，說明在改善 PCOS 不孕癥患者排卵率方面，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬的效果優(yōu)于單用克羅米芬。見圖4B。

(3)游離睪酮(T)療效：全部11篇研究[5-15]對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組及單用克羅米芬組中T水平療效進(jìn)行了比較。納入992例，其中達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組498例，單用克羅米芬組 494例。各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=88%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.32，95%CI(-1.72，-0.91)，P<0.00001]，說明對(duì)于降低PCOS不孕癥患者T水平療效方面，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬的效果優(yōu)于單用克羅米芬。見圖4C。

(4)黃體生成素(LH)療效：全部11篇研究[5-15]對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組及單用克羅米芬組中LH水平療效進(jìn)行了比較。納入992例，其中達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組498例，單用克羅米芬組 494例。各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.44，95%CI(-5.03，-1.86)，P<0.0001]，說明對(duì)于降低PCOS不孕癥患者LH水平療效方面，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬的效果優(yōu)于單用克羅米芬。見圖4D。

(5)卵泡刺激素(FSH)的療效：共10篇研究[5-13，15]對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組及單用克羅米芬組中FSH水平療效進(jìn)行了比較。納入875例，其中達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬組438例，單用克羅米芬組 437例。各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.90，95%CI(-3.08，1.27)，P=0.42>0.05]，說明在改善PCOS不孕患者FSH水平的影響上，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬與單用克羅米芬的效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖4E。

圖4 各指標(biāo)Meta分析結(jié)果

5.發(fā)表性偏倚：繪制妊娠率、排卵率、T、LH、FSH漏斗圖(橫坐標(biāo)為OR值/SMD/MD，縱坐標(biāo)為SE(logOR)/SE(SMD)/SE(MD))進(jìn)行偏倚性分析。各漏斗圖均呈現(xiàn)趨勢(shì)不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚?？紤]不除外陰性結(jié)果未能發(fā)表，部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量低、樣本量小等因素的影響。見圖5。

圖5 各指標(biāo)漏斗圖

討論

PCOS病因復(fù)雜，與飲食習(xí)慣、生活方式、家族遺傳等多種因素有關(guān)。PCOS不孕癥的治療方法多樣，包括：(1)體重控制：奧利司他能有效抑制人體對(duì)脂肪的吸收，從而減輕體重[16]。(2)生活習(xí)慣干預(yù)：改善飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。(3)促排卵治療：如來曲唑、克羅米芬或促性腺激素等。(4)手術(shù)治療：腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)。(5)其他治療：如使用達(dá)英-35、二甲雙胍等降低雄激素水平，改善胰島素抵抗[17]?？肆_米芬作為促排卵一線治療用藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與乙烯雌酚相類似，具有拮抗體內(nèi)雌激素的作用，可增加LH和FSH分泌，誘導(dǎo)出現(xiàn)LH峰，達(dá)到促排的治療目的。達(dá)英-35作為一種合成孕激素，具有抗雄激素作用，可降低LH濃度，緩解PCOS患者機(jī)體代謝之紊亂狀態(tài)[18]。其含有的炔雌醇可使卵巢體積縮小，影響宮頸黏液分泌過程，幫助精子穿行進(jìn)入宮腔，提高受孕率[19]。因此，臨床上使用達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥具有一定理論基礎(chǔ)。

本研究通過對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥相關(guān)療效的分析，期待為臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本研究共納入文獻(xiàn)11篇，包括臨床研究11個(gè)，總計(jì)患者992例。結(jié)果提示，在提高PCOS不孕癥患者妊娠率、排卵率，降低T、LH水平方面，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治法的療效優(yōu)于單用克羅米芬。但聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥對(duì)于FSH水平的改善作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與目前尚無證據(jù)表明FSH水平與PCOS疾病的發(fā)生存在直接關(guān)聯(lián)這一研究結(jié)論相符。

雖然本研究通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥療效確切，仍然存在以下不足：(1)納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，存在異質(zhì)性。(2)納入文獻(xiàn)篇數(shù)不足，所選研究入組病例樣本量不足(49～200例)。(3)部分文獻(xiàn)僅標(biāo)注為隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)隨機(jī)方法并無進(jìn)一步說明。(4)大部分文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)發(fā)生，沒有評(píng)價(jià)用藥安全性。綜上，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥療效肯定，期待后續(xù)會(huì)有更多相關(guān)的研究與探索。