祁國(guó)萍，于華裔，劉秀玲，曾成，鄧建忠，陸文斌，劉遷，金建華

【提要】目的 探討術(shù)前預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)聯(lián)合系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)(SII)評(píng)分在術(shù)后結(jié)直腸癌患者預(yù)后中的臨床意義。方法 回顧性分析2016年1月至2018年12月在江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院的263例行手術(shù)治療結(jié)直腸癌患者的臨床特征資料和血液指標(biāo)，采用受試者工作特征曲線獲得患者術(shù)前PNI和SII的cut-off值，以此進(jìn)行分組，比較組間與臨床病理特征及生存預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 PNI、SII的cut-off值分別為44.275、688.33；PNI聯(lián)合SII預(yù)測(cè)總死亡率的AUC值為0.651，高于PNI或SII(P<0.05)；生存分析顯示高PNI組3年生存率高于低PNI組，低SII組3年生存率高于高SII組，PNI-SII評(píng)分2分組3年生存率低于0分、1分組(均為P<0.05)；單因素分析顯示年齡、浸潤(rùn)深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、分化程度、PNI-SII評(píng)分是影響可手術(shù)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；多因素分析顯示年齡、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、分化程度、PNI-SII評(píng)分2分為結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 PNI-SII評(píng)分可以較好地預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是威脅人類生命的主要癌種之一，2020年全球癌癥新發(fā)病例中CRC占10%，是全球死亡率排名第二的癌種[1]。大部分惡性腫瘤患者尤其是消化系統(tǒng)腫瘤患者都會(huì)有營(yíng)養(yǎng)方面的問題，最終走向惡病質(zhì)，包含CRC在內(nèi)，50%～80%的晚期癌癥患者存在惡病質(zhì)，惡性腫瘤導(dǎo)致的惡病質(zhì)不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，還降低了抗癌治療的有效性[2]。脂肪、蛋白等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的不平衡，全身炎癥反應(yīng)都與惡病質(zhì)相關(guān)。有研究表明評(píng)估術(shù)前營(yíng)養(yǎng)和全身炎癥狀況可以在一定程度上預(yù)見術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、生存結(jié)局[3]。術(shù)前預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognosis nutrition index，PNI)綜合了血清白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，相比起體質(zhì)指數(shù)、血清白蛋白等傳統(tǒng)臨床營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)指標(biāo)較差的敏感性和特異性[4]，PNI對(duì)于早期評(píng)估腫瘤患者預(yù)后的效能相對(duì)全面有效。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic immune inflammation index，SII)作為一種炎癥評(píng)估標(biāo)志物，已在多種癌癥中被視為重要的預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)志物[5-7]。既往的研究主要是獨(dú)立的PNI與SII評(píng)估惡性腫瘤的預(yù)后，但鮮有PNI聯(lián)合SII評(píng)分評(píng)價(jià)可手術(shù)結(jié)直腸癌預(yù)后的報(bào)道，為此，本研究探討聯(lián)合檢測(cè)PNI與SII在結(jié)直腸癌患者預(yù)后中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院的263例可手術(shù)結(jié)直腸癌患者，收集相關(guān)臨床資料和血液指標(biāo)。其中男性167例，女性96例；年齡45～89歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受結(jié)直腸癌切除術(shù)；②術(shù)后病理確診結(jié)直腸腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前進(jìn)行過化療或放療；②合并其他惡性腫瘤；③術(shù)前存在感染或其他炎性疾?。虎苄g(shù)前7 d內(nèi)給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持；⑤缺乏術(shù)前1周外周血常規(guī)和血清白蛋白檢查結(jié)果。本文所研究的臨床資料均獲本人或家屬知情同意，且通過江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)許可(編號(hào)：2022-SR-077)。采用AJCC第7版結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)分期。

1.2 檢測(cè)方法和分組標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前1周采集入選病例空腹外周靜脈血2 mL，置于含分離膠的真空采血管，按要求分離出血清后進(jìn)行白蛋白檢測(cè)；采集外周靜脈血2 mL，置于含EDTA-K2抗凝的真空采血管，使用自動(dòng)血細(xì)胞分析儀對(duì)血常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)。計(jì)算PNI=白蛋白(g/L)+ 5×淋巴細(xì)胞(×109/L)，SII=血小板(×109/L)×中性粒細(xì)胞(×109/L)/淋巴細(xì)胞(×109/L)。PNI-SII聯(lián)合評(píng)分以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：PNI≥44.275且SII<688.33記為0分組；PNI<44.275、SII<688.33或PNI≥44.275、SII≥688.33記為1分組；PNI<44.275且SII≥688.33記為2分組。

1.3 隨訪

患者的隨訪主要采用電話、門診復(fù)診、住院檢查等方式，隨訪終止日期為2022年02月28日。主要的終點(diǎn)事件為死亡，263例患者死亡85例，死亡率32.32%(85/263)?？偵嫫?overall survival，OS)計(jì)算：手術(shù)的日期至患者死亡或隨訪截至的日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 PNI、SII、PNI-SII預(yù)測(cè)效能

利用ROC曲線計(jì)算出PNI的AUC值、特異度、敏感度和臨界值分別為0.606、69.66%、47.06%和44.257(P=0.005，95%CI:0.544～0.665)；SII的AUC值、特異度、敏感度和臨界值分別為0.647、62.92%、60.00%和688.33(P<0.001,95%CI:0.586～0.705)；PNI-SII的AUC值、特異度和敏感度分別為0.651、80.34%、45.88%(P<0.001, 95%CI:0.590～0.709)。ROC曲線見圖1。

圖1 PNI、SII和PNI-SII的ROC曲線

2.2 PNI-SII評(píng)分與臨床病理特征資料的關(guān)系

PNI-SII評(píng)分在年齡、浸潤(rùn)深度(T分期)、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)、TNM分期、分化程度、腫瘤部位的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在性別中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體見表1。

表1 PNI-SII評(píng)分與結(jié)直腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系 [n(%)]

2.3 結(jié)直腸癌手術(shù)預(yù)后危險(xiǎn)因子的單因素和多因素分析

單因素分析顯示年齡、浸潤(rùn)深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、分化程度、PNI-SII評(píng)分是影響可手術(shù)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；多因素分析顯示年齡、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、分化程度、PNI-SII評(píng)分2分為可手術(shù)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 CRC預(yù)后危險(xiǎn)因子的單因素和多因素分析

2.4 PNI、SII、PNI-SII與CRC患者的生存分析

生存分析顯示高PNI組總生存率高于低PNI組(80.5%比64.9%，P=0.007)，低SII組總生存率高于高SII組(80.8%比67.5%，P=0.002)，PNI-SII評(píng)分2分組總生存率高于0分組(P=0.02)、1分組(P=0.01)。生存曲線見圖2。

圖2 在CRC中PNI、SII、PNI-SII評(píng)分與OS的關(guān)系

3 討論

手術(shù)切除仍是CRC主要的治療方法，另外放療、化療、靶向治療等[8]也可以延長(zhǎng)患者的生存率，但提高中晚期、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存時(shí)間仍具有挑戰(zhàn)性。由于結(jié)直腸癌起病隱匿，大部分被診斷時(shí)已經(jīng)進(jìn)展至中晚期甚至轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者5年存活率不超過20%[9]。癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)病人的生活質(zhì)量和預(yù)后影響深遠(yuǎn)，提高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可以增加患者對(duì)不良結(jié)局的耐受[10]，因此，基于術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估可以在一定程度上改善腫瘤患者的生存，提高患者的生活質(zhì)量。結(jié)直腸癌的發(fā)生主要通過三種途徑，包括腺瘤-癌序列、鋸齒狀途徑和炎癥途徑[11]，在術(shù)后的治療中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)被證實(shí)對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后是有益的[12]。

PNI由血清白蛋白和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)構(gòu)成，在一定程度上反映了營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和炎癥狀況；SII由血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)構(gòu)成，是癌癥的第七個(gè)標(biāo)志——癌癥相關(guān)炎癥[13]中的一員。血清白蛋白(serum albumin)不僅與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)關(guān)系密切，還被證實(shí)可以作為一種內(nèi)源性抗氧化劑來降低患癌風(fēng)險(xiǎn)[14]，對(duì)抗活性氧對(duì)DNA的損傷作用；淋巴細(xì)胞(lymphocyte)是免疫應(yīng)答反應(yīng)中的重要一環(huán)，在直腸癌、宮頸癌、食管癌中可以成為獨(dú)立的預(yù)后因素[15-17]，癌細(xì)胞分泌的一些特定細(xì)胞因子可以將外周血淋巴細(xì)胞招募到腫瘤微環(huán)境中直接刺激免疫應(yīng)答來增加對(duì)腫瘤的抵抗[18]，以淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)計(jì)算的相關(guān)標(biāo)志物用來評(píng)估腫瘤患者的預(yù)后可靠性較高。中性粒細(xì)胞(neutrophils)在不同疾病中都起著重要的作用，一方面，在宿主防御功能如抗菌[19]、抗病毒[20]等中起效；另一方面，中性粒細(xì)胞通過各種機(jī)制參與發(fā)病，活化的中性粒細(xì)胞釋放的一些顆粒蛋白(MMP-9和ARG-1)可能與癌癥進(jìn)展有關(guān)[21]；癌細(xì)胞通過血小板(platelet)的作用獲得物理和免疫保護(hù)，逃避NK細(xì)胞的殺傷作用[22]。從理論上來說， PNI、SII可預(yù)示腫瘤患者的結(jié)局。

PNI最初用于胃腸道腫瘤在圍手術(shù)期情況評(píng)估和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，但近來有研究發(fā)現(xiàn)PNI可能通過局部腫瘤免疫浸潤(rùn)影響患者的預(yù)后[23]。SII在消化系統(tǒng)惡性實(shí)體腫瘤中表現(xiàn)出一定的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[24]。我們發(fā)現(xiàn)，ROC曲線提示PNI聯(lián)合SII對(duì)結(jié)直腸癌的生存預(yù)測(cè)效能要優(yōu)于這兩者的獨(dú)立預(yù)測(cè)，這與在胃癌[25]中的研究結(jié)果一致，對(duì)于腫瘤患者的預(yù)后，單一指標(biāo)的判斷具有一定的局限性，PNI和SII聯(lián)合檢測(cè)可以更好地反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)、免疫及炎癥之間的關(guān)系，評(píng)估更加全面。在本研究中，PNI-SII評(píng)分2分與年齡、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、分化程度是可手術(shù)結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，說明在可手術(shù)結(jié)直腸癌中PNI-SII評(píng)分可以作為一種有效的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。既往研究顯示：PNI-SII評(píng)分可作為接受新輔助化療的局部晚期胃癌[26]預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在非手術(shù)治療的食管鱗癌中，PNI+SII可以成為有效的預(yù)后指標(biāo)[27]，說明對(duì)于消化系統(tǒng)腫瘤，無論是否進(jìn)行手術(shù)切除，PNI聯(lián)合SII表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本次研究中生存分析也提示了PNI-SII評(píng)分2分組的OS比0分組和1分組低，我們認(rèn)為是：結(jié)直腸癌屬于消化系統(tǒng)腫瘤，這類患者更易發(fā)生腹瀉、進(jìn)食減少等情況，也就更容易發(fā)生術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良，較高的PNI-SII評(píng)分可能反映了患者營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，患者的營(yíng)養(yǎng)狀況越差，身體的免疫力就越低，這反過來又導(dǎo)致疾病進(jìn)展[28]；也可能表明患者炎癥水平高(中性粒細(xì)胞和血小板數(shù)增加)或存在免疫抑制(淋巴細(xì)胞數(shù)減少)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致患者生存率下降[29-30]。

綜上所述，PNI-SII評(píng)分可以較好地預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的預(yù)后。相比于腫瘤進(jìn)展本身所普遍具有的特性，PNI-SII評(píng)分根據(jù)簡(jiǎn)單、便捷的血液檢測(cè)指標(biāo)所得，既能反映不同個(gè)體之間的差異，而且能為臨床醫(yī)務(wù)人員提供是更早的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和相應(yīng)的治療措施。當(dāng)然，本次研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，樣本量有限，也可能存在一些偏倚，所得結(jié)論仍需要多中心、大樣本量的臨床研究加以驗(yàn)證支持。