劉金燕，項(xiàng)英，袁穎，王振宇，王亞楠，呂瑛，王雷，徐桂芳

【提要】目的 比較內(nèi)鏡下透明帽輔助黏膜切除術(shù)(EMR-C)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)治療Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效，并探究Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。方法 收集2006年11月至2022年5月南京市鼓樓醫(yī)院確診為Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例，根據(jù)手術(shù)方式分為EMR-C組和ESD組，比較兩組的療效；分析Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 患者的平均年齡(52.2±10.8)歲，腫瘤直徑中位值0.5 cm(IQR 0.3～0.9 cm)。14例行EMR-C治療，63例行ESD治療，兩組患者基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。EMR-C組手術(shù)切除時(shí)間明顯較ESD組短，住院總費(fèi)用也較ESD組低(P均<0.01)。單因素分析顯示Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤個(gè)數(shù)相關(guān) (P<0.05)。多因素COX回歸顯示腫瘤個(gè)數(shù)[多發(fā) vs 單發(fā)，HR(95% CI):5.468(1.892-15.808)，P=0.002]是影響Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。結(jié)論 直徑較小、局限于黏膜層和黏膜下層、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，EMR-C治療較ESD治療更具優(yōu)勢(shì)；腫瘤個(gè)數(shù)是Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見腫瘤，其中以消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN)最常見，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的2/3[1-2]。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, GNENs)約占消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的8.7%[3]。Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%～80%[4]。內(nèi)鏡治療是Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要治療方式，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)和改良的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)的腫瘤完全切除率為85%～100%，比內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)完全切除率高達(dá)10%[2, 5-7]。透明帽輔助的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR-C)屬于改良的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，通過將病變吸入透明帽內(nèi)，從而進(jìn)行病變黏膜切除，方法簡(jiǎn)便、高效[3]。目前缺乏ESD和EMR-C在治療Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和費(fèi)用對(duì)比，本文旨在對(duì)比兩種不同手術(shù)方式的安全性、短期和長(zhǎng)期療效，并探究Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2006年11月至2022年5月南京市鼓樓醫(yī)院收治和確診為Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)我院術(shù)后病理為Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者；②有完整臨床檢查和病例資料。最終納入77例Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 手術(shù)方法

(1)EMR-C：病變周圍黏膜下注射腎上腺素+美藍(lán)+生理鹽水注射液，將病灶基底部抬起，在內(nèi)鏡前端安裝透明帽，將圈套器嵌入透明帽的內(nèi)槽中，用負(fù)壓將病灶吸入透明帽內(nèi)，收緊圈套鋼絲，通以高頻電流，切下病變后經(jīng)電凝或鈦夾止血。見圖1。

圖1 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤EMR-C治療操作過程 A：胃體后壁可見一隆起性病變，大小約1.0 cm×1.2 cm； B：將病變吸引至透明帽中，松開圈套器推至病變基底部收緊，通以高頻電流切除病變； C：用鈦夾夾閉創(chuàng)面

(2)ESD：Q26OJ內(nèi)鏡前端安裝透明帽，先用DUAL刀在距腫瘤邊界3～5 mm標(biāo)記病變范圍，用注射針沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)注入生理鹽水+美藍(lán)+腎上腺素混合液，使黏膜抬舉良好，使用DUAL刀沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)作一環(huán)周切口，然后逐步剝離黏膜下層，直至完整剝離病變，熱止血鉗處理創(chuàng)面小血管，必要時(shí)鈦夾夾閉止血。見圖2。

圖2 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤ESD治療操作過程 A：胃體小彎側(cè)發(fā)現(xiàn)一黏膜下隆起，大小約0.3 cm×0.4 cm； B：用DUAL刀在距腫瘤邊界3～5 mm標(biāo)記病變范圍； C：用DUAL刀沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)作一環(huán)周切口； D：用DUAL刀逐步剝離黏膜下層； E：剝離后創(chuàng)面； F：切除后標(biāo)本

1.3 隨訪

通過門診或電話隨訪患者的生存、復(fù)發(fā)等情況。隨訪起點(diǎn)為GNENs患者手術(shù)治療結(jié)束的時(shí)間，末次隨訪時(shí)間為 2022年5月。無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival，RFS)，其定義為經(jīng)過治療后，獲得完全緩解到出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者隨訪截止的時(shí)間。

1.4 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

77例Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的平均年齡(52.2±10.8)歲，其中男性27例，女性50例。按照WHO 2019分級(jí)與分類標(biāo)準(zhǔn)，G1有67例，占87.0%，而G2僅有10例，占13.0%。腫瘤中位直徑0.5 cm(IQR 0.3～0.9 cm)。63例腫瘤多位于胃體(81.8%)。66.2%腫瘤常表現(xiàn)為多發(fā)。僅有14例患者存在腫瘤黏膜表面凹陷，占18.2%。腫瘤浸潤(rùn)深度通常局限于黏膜層和黏膜下層，累及黏膜層有48例(62.3%)，累及黏膜下層有29例(37.7%)。77例患者中有14例(18.2%)行EMR-C治療，63例(81.8%)行ESD治療。

2.2 不同內(nèi)鏡切除方式患者基線資料對(duì)比

77例Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者按內(nèi)鏡切除方式不同分為EMR-C組(14例)，ESD組(63例),兩組基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 不同內(nèi)鏡切除方式患者基線資料對(duì)比 [n(%)]

2.3 不同手術(shù)方式治療療效比較

EMR-C組中位切除時(shí)間為6.0 min(IQR 3.0～8.8 min)，而ESD組中位切除時(shí)間為40.0 min(IQR 25.0～71.0 min)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。EMR-C組完整切除率為85.7%，ESD組完整切除率為84.1%。EMR-C組有1例出現(xiàn)術(shù)后出血；ESD組有1例患者出現(xiàn)術(shù)后穿孔，7例患者出現(xiàn)術(shù)后發(fā)熱。EMR-C組住院中位時(shí)間為5.5 d(IQR 4.3～7.8 d)，ESD組住院中位時(shí)間為5.0 d(IQR 5.0～7.0 d)。EMR-C組住院總費(fèi)用中位值為10 177.3元(IQR 8 002.1～11 359.4元)，ESD組住院總費(fèi)用中位值為18 048.1元(IQR 15 574.0～21 035.8元)，其差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。EMR-C組患者有1例因呼吸衰竭發(fā)生死亡；ESD組患者有2例發(fā)生死亡，1例死于原發(fā)病肝臟轉(zhuǎn)移，1例死于急性腦梗。見表2。EMR-C與ESD在腫瘤復(fù)發(fā)方面未見明顯差異(圖3A，P>0.05)。

表2 不同內(nèi)鏡切除方式Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的短期及長(zhǎng)期療效對(duì)比 [n(%)]

圖3 胃神經(jīng)分泌腫瘤生存曲線圖 A：手術(shù)方式與患者RFS相關(guān)的生存曲線圖；B：腫瘤個(gè)數(shù)與患者RFS相關(guān)的生存曲線圖

2.4 影響Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析

單因素COX分析顯示Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤個(gè)數(shù)相關(guān) (P<0.05，表3)，而年齡、性別、病理分級(jí)、腫瘤直徑、腫瘤部位、多部位累及、浸潤(rùn)深度、切緣、腫瘤黏膜有無凹陷、手術(shù)方式對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)無影響(P>0.05，表3)。將P<0.1的指標(biāo)納入多因素COX回歸顯示腫瘤個(gè)數(shù)[多發(fā)vs單發(fā)，HR(95%CI):5.468(1.892～15.808)，P=0.002]是影響Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。多發(fā)較單發(fā)更易復(fù)發(fā)，差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3B，P<0.01)。

表3 影響77例Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者RFS的Cox單因素和多因素分析

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見的、生長(zhǎng)緩慢腫瘤。國(guó)內(nèi)外報(bào)道可能是由于內(nèi)窺鏡的普及、質(zhì)子泵抑制劑的廣泛使用、生活方式的改變、臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)知的提高等因素，近年來該病的發(fā)生率明顯升高[8-9]。胃腸道是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常發(fā)生的部位，約占全部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的55%～70%[10]。胃是消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤好發(fā)部位之一，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占所有消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的5.6%～23%，但不到所有胃腫瘤的1%[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)我們治療的77例I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年齡較輕，平均年齡為52.2歲，女性多見，87.0%胃G1，81.8%位于胃體，66.2%腫瘤為多發(fā)。

根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(ENETs)2016版指南、WHO第5版指南將分化良好的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為常見，占所有胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%～80%，主要是由萎縮性胃炎導(dǎo)致胃酸缺乏，進(jìn)而引起高胃泌素血癥[11, 13-19]。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)其分型、病理分級(jí)、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、腫瘤個(gè)數(shù)、是否脈管浸潤(rùn)而選擇不同的治療方案，盡管多個(gè)共識(shí)及研究均建議對(duì)于<1 cm、且浸潤(rùn)深度局限于黏膜層及黏膜下層的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤推薦隨訪觀察[20-21]；而2020年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識(shí)建議對(duì)于病灶最大徑≤1 cm、無淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局限于黏膜層和黏膜下層的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤推薦內(nèi)鏡治療；可見隨著近年來內(nèi)鏡治療技術(shù)的進(jìn)步，內(nèi)鏡治療變的更加積極，息肉切除術(shù)、EMR、改良后的EMR、ESD應(yīng)用得越發(fā)普及[4, 11, 22-23]。

內(nèi)鏡治療I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有一定優(yōu)勢(shì)。ESD/EMR較外科手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、保留了消化道正常解剖和生理功能等優(yōu)勢(shì)。EMR多應(yīng)用于腫瘤直徑較小的消化道病變，而隨著腫瘤直徑的增大，ESD較EMR更能提高腫瘤完整切除率、降低切緣陽(yáng)性率[23-26]。有文獻(xiàn)報(bào)道，相比于傳統(tǒng)的EMR，改良的EMR更能降低局部殘留風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。內(nèi)鏡下透明帽輔助黏膜切除術(shù)(EMR-C)就屬于EMR的改良技術(shù)，賀德志等研究發(fā)現(xiàn)在治療較小胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面，EMR-C較ESD手術(shù)時(shí)間更短，平均住院費(fèi)用更少，并發(fā)癥總發(fā)生率相近[3]。在本研究中，EMR-C在治療Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面，在手術(shù)切除時(shí)間、住院總費(fèi)用方面較ESD仍然存在著明顯的優(yōu)勢(shì)，ESD平均時(shí)間40 min，而EMR-C僅有6 min，平均節(jié)省34 min。而在住院費(fèi)用方面，EMR-C更具有優(yōu)勢(shì)，其費(fèi)用僅為ESD費(fèi)用的56.4%。而兩種手術(shù)方式在短期治療效果方面表現(xiàn)一致，完整切除率相當(dāng)。術(shù)后并發(fā)癥出血、穿孔和發(fā)熱等發(fā)生率均較低，兩組沒有顯著差異。在長(zhǎng)期療效方面，兩組治療患者在中位隨訪49月，兩組1年和3年復(fù)發(fā)率沒有差異。兩組3年無復(fù)發(fā)生存率也沒有顯著差異。因此，兩種方法在治療I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面短期和長(zhǎng)期療效都不錯(cuò)，但是，EMR-C在縮短治療時(shí)間和降低治療費(fèi)用方面更具有優(yōu)勢(shì)。

胃I型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療后容易復(fù)發(fā)，本研究也重點(diǎn)探討了Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素。既往研究報(bào)道內(nèi)鏡治療后GNENs復(fù)發(fā)率差異很大，波動(dòng)于26%～52%[29-30]。本研究中EMR-C術(shù)后復(fù)發(fā)率57.1%，ESD術(shù)后復(fù)發(fā)率為36.5%，兩者之間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且單因素和多因素COX回歸分析顯示手術(shù)方式并非Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。而單因素及多因素分析顯示多發(fā)是Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，在賀德至等人的研究中也提及復(fù)發(fā)病例均為多發(fā)病灶[3]。Kosmas等人研究了Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移潛能，表明S-胃泌素水平、內(nèi)外科手術(shù)方式可預(yù)測(cè)Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的復(fù)發(fā)，該研究未納入腫瘤個(gè)數(shù)這一指標(biāo)；本研究中Ⅰ型患者均行內(nèi)鏡治療，缺乏內(nèi)外科對(duì)比數(shù)據(jù)，且由于時(shí)間跨度較大，缺失S-胃泌素資料，這些仍需我們進(jìn)一步完善。但對(duì)于多發(fā)、復(fù)發(fā)的患者，我們?nèi)匀唤ㄗh臨床醫(yī)生應(yīng)多加關(guān)注，可推薦使用生長(zhǎng)抑素類似物抑制腫瘤細(xì)胞增殖，防止復(fù)發(fā)。

本研究有一些局限性，首先在本研究中，腫瘤平均直徑較小，對(duì)于較大的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤例數(shù)較少，仍需加大樣本大驗(yàn)證EMR-C對(duì)于直徑較大的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的適用性。其次，本研究納入患者例數(shù)仍偏少，尤其EMR-C數(shù)量偏少，但是，本研究?jī)山M基線資料沒有差異，可以減少偏移，未來需要擴(kuò)大樣本數(shù)量進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，本研究為回顧性研究，未來也需要涉及前瞻性研究更好驗(yàn)證。

綜上，對(duì)于直徑較小、局限于黏膜層和黏膜下層、無淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，ESD和EMR-C均安全有效，但相比較于ESD，EMR-C手術(shù)時(shí)間更短，住院花費(fèi)更少。對(duì)于直徑較大的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，需要收據(jù)更多的數(shù)據(jù)來分析驗(yàn)證EMR-C/ESD的安全有效性。多發(fā)是Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，多發(fā)的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤更易復(fù)發(fā)，除了使用ESD/EMR-C治療，可推薦使用生長(zhǎng)抑素類似物預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。未來，針對(duì)Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤我們需要涉及多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證兩種方法治療的短期和長(zhǎng)期效果。