路粉蕾，王惠娟，司紅遠(yuǎn)，楊陽(yáng)

復(fù)方妥英麻黃茶堿為呼吸科常用藥物，因其經(jīng)濟(jì)便宜、效果顯著，已成為哮喘、慢阻肺等患者的首選藥物。但臨床偶有因用法用量不當(dāng)導(dǎo)致藥物中毒現(xiàn)象，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、煩躁、甚至癲癇等。現(xiàn)報(bào)道1例因長(zhǎng)期不規(guī)律服用復(fù)方妥英麻黃茶堿導(dǎo)致發(fā)作性錐體外系癥狀的病例。

1 病例患者，女，53歲，離退休人員。因“發(fā)作性不自主運(yùn)動(dòng)2年，加重5 d”于2021年8月31日入院?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性四肢及軀干不自主運(yùn)動(dòng)，意識(shí)清楚，伴頭暈、視物模糊，每次發(fā)作持續(xù)約0.5 h。查頭顱CT、MRI未見(jiàn)異常。近1年來(lái)發(fā)作頻繁，每次持續(xù)10 min左右，發(fā)作間期走路不穩(wěn)。既往哮喘病史30年，一直口服“復(fù)方妥英麻黃茶堿片”，哮喘控制不理想;失眠3年;高血壓病史2年，口服“吲達(dá)帕胺”片，血壓控制可。查體：體溫36 ℃，心率68次/min，呼吸17次/min，血壓127/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。內(nèi)科系統(tǒng)查體：桶狀胸，雙肺叩診過(guò)清音，濁音界下降，雙肺可聞及哮鳴音。心濁音界稍縮小。腹平坦，無(wú)壓痛叩擊痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體：發(fā)作間期：神清語(yǔ)利，雙眼可見(jiàn)水平眼震，雙下肢腱反射活躍，雙下肢跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，病理征陰性。發(fā)作期：神清語(yǔ)利，軀干扭曲，四肢刻板樣以軀干為中軸左右舞動(dòng)。輔助檢查:頭顱MRI未見(jiàn)明顯異常。胸部CT示右肺上段后葉炎性結(jié)節(jié)，左肺下葉外基底段小片炎癥。視頻EEG未見(jiàn)異常。葉酸1.5 ng/ml(正常值:>3.38 ng/ml);血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、血生化、維生素B12水平等均正常。 病例特點(diǎn)：患者哮喘病史30年，一直服用“復(fù)方妥英麻黃茶堿片”，因哮喘控制不佳，隨意加量，最高劑量達(dá)5片/次×3次/d，自述自藥物加量后逐漸出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，故考慮患者不自主運(yùn)動(dòng)癥狀與口服過(guò)量的“復(fù)方妥英麻黃茶堿片”有關(guān)?；颊邽榘l(fā)作性疾病，需要排除癲癇，入院后查視頻EEG未見(jiàn)癲癇電波發(fā)放。初步診斷：藥源性錐體外系疾病。治療停用“復(fù)方妥英麻黃茶堿片”，予布地奈德、鹽酸左沙丁胺醇、異丙托溴胺霧化吸入，極化液、葉酸治療，患者發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、舞蹈樣動(dòng)作逐漸消失。治療12 d查體：眼震消失，步態(tài)正常，雙下肢腱反射()，病理征陰性。出院1個(gè)月和2個(gè)月后電話隨訪，無(wú)復(fù)發(fā)。

2 討論錐體外系主要由基底節(jié)所構(gòu)成，包括尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦底核及黑質(zhì)等，以上都參與形成了基底-運(yùn)動(dòng)環(huán)路。無(wú)論是核團(tuán)本身還是運(yùn)動(dòng)環(huán)路病變，或其分泌神經(jīng)遞質(zhì)的失衡都可造成運(yùn)動(dòng)障礙，根據(jù)累及部位的不同，可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)增多、運(yùn)動(dòng)減少或執(zhí)行自主運(yùn)動(dòng)困難等癥狀。其中神經(jīng)遞質(zhì)間的失衡是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙疾病發(fā)生的直接原因。本例不自主運(yùn)動(dòng)的發(fā)生可能與藥物過(guò)量影響神經(jīng)遞質(zhì)平衡有關(guān)。

復(fù)方妥英麻黃茶堿片是由苯妥英鈉、鹽酸麻黃堿、可可堿、茶堿、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏、顛茄流浸膏七種藥物成分組成的復(fù)合制劑，用于緩解支氣管哮喘與慢性喘息性支氣管炎所致支氣管痙攣。用量成人通常為：一次2片，一日2～3次。其中的苯妥英鈉治療窗窄，治療量和中毒量非常相近。研究[1]顯示,平均血漿濃度為20 μg/ml時(shí)即可發(fā)生震顫，30 μg/mg時(shí)可發(fā)生共濟(jì)失調(diào)，40 μg/ml或更高時(shí)可發(fā)生昏迷，造成心血管、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)功能損害。氨茶堿血清濃度>20 μg/ml時(shí),可對(duì)心臟造成損害，出現(xiàn)心悸、心律失常等;濃度>40 μg/ml時(shí),可出現(xiàn)發(fā)熱、煩躁、抽搐等。因此在臨床應(yīng)用此藥時(shí)務(wù)必慎重，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)服用。

苯妥英鈉用于治療哮喘，一是通過(guò)其抑制神經(jīng)元活動(dòng)來(lái)緩解患者情緒、舒張支氣管; 其次是通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺等)，松弛呼吸道平滑肌，改善哮喘癥狀。近年來(lái)，鮮有苯妥英鈉中毒案例報(bào)道，其在神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為發(fā)作性或進(jìn)行性頭暈和共濟(jì)失調(diào)，眼球震顫。部分出現(xiàn)幻聽(tīng)、幻視、煩躁、言語(yǔ)不利、頭面部不自主運(yùn)動(dòng)等[2]。本例表現(xiàn)為刻板的以軀干為中軸的肢體左右舞動(dòng)癥狀，臨床少見(jiàn)。分析其致病機(jī)制可能：(1)苯妥英鈉選擇性損傷小腦浦肯野和顆粒細(xì)胞層，造成小腦損傷，引起眼震、共濟(jì)失調(diào)[3]。(2)苯妥英鈉為鈉通道阻滯劑，也可抑制神經(jīng)元快速失活的(T型)鈣通道，通過(guò)抑制鈣內(nèi)流，影響突觸內(nèi)鈣依賴的多種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞及突觸后反應(yīng)[4]。(3)研究[5]表明，苯妥英鈉可增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元活性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)異動(dòng)癥狀; 也可抑制5-羥色胺代謝，使乙酰膽堿濃度下降。(4)通過(guò)降低血漿葉酸水平協(xié)同造成錐體外系癥狀[3]。復(fù)方妥英麻黃茶堿片是一種復(fù)合制劑，藥物成分間易出現(xiàn)互相作用，如馬來(lái)酸氯苯那敏可通過(guò)肝臟微粒酶抑制苯妥英鈉的代謝，當(dāng)苯妥英鈉與馬來(lái)酸氯苯那敏聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致苯妥英鈉蓄積。在本例中，患者53歲，服藥史長(zhǎng)、自行加量，導(dǎo)致藥物中毒。

復(fù)方妥英麻黃茶堿片含麻黃堿，后者分子結(jié)構(gòu)中的苯乙胺，可通過(guò)血-腦屏障而興奮CNS，可表現(xiàn)為：(1)震顫和煩躁：張文靜等[6]曾報(bào)道1例患者服藥半小時(shí)后出現(xiàn)四肢不自主抖動(dòng)，停藥后癥狀好轉(zhuǎn); (2)失眠、焦慮、幻覺(jué)：黃笑芳等[7]曾報(bào)道1例患者因鼻塞長(zhǎng)期應(yīng)用麻黃堿滴鼻液后失眠、焦慮，停藥后癥狀消失。Bowyer等[8]發(fā)現(xiàn)高劑量左旋麻黃堿可引起大鼠嚴(yán)重高熱，可能與谷氨酸水平過(guò)高引起的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致額葉皮質(zhì)、丘腦、邊緣系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性變有關(guān)[9]。有研究[10]顯示氧化應(yīng)激參與了神經(jīng)退行性變的發(fā)生。

氨茶堿的不當(dāng)應(yīng)用也會(huì)損傷神經(jīng)系統(tǒng)。研究[11-12]在回顧藥物不良反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，氨茶堿應(yīng)用不當(dāng)可導(dǎo)致幻覺(jué)、煩躁、失眠、譫妄、乏力、昏迷、精神紊亂等癥狀。Kato等[13]報(bào)道1例兒童使用氨茶堿治療哮喘出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。其可能的發(fā)病機(jī)制，一是氨茶堿通過(guò)抑制腺苷導(dǎo)致腦血流量減少; 二是其可阻斷黑質(zhì)-紋狀體中多巴胺受體，使多巴胺與乙酰膽堿失衡，出現(xiàn)錐體外系癥狀[14]。

馬來(lái)酸氯苯那敏能破壞乙酰膽堿的活性，應(yīng)用不當(dāng)會(huì)引起神經(jīng)損害，甚至出現(xiàn)抽搐、驚厥等。

本例長(zhǎng)期服用復(fù)方妥英麻黃茶堿，病程中自行加量導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生。該病例警示大家對(duì)于急性出現(xiàn)的錐體外系癥狀的患者，用藥史的詢問(wèn)十分重要。一旦懷疑發(fā)病與用藥不當(dāng)有關(guān)，應(yīng)立即停藥，及時(shí)補(bǔ)液利尿促進(jìn)排泄。