路粉蕾，王惠娟，司紅遠，楊陽

復方妥英麻黃茶堿為呼吸科常用藥物，因其經(jīng)濟便宜、效果顯著，已成為哮喘、慢阻肺等患者的首選藥物。但臨床偶有因用法用量不當導致藥物中毒現(xiàn)象，表現(xiàn)為共濟失調(diào)、肌張力障礙、煩躁、甚至癲癇等?，F(xiàn)報道1例因長期不規(guī)律服用復方妥英麻黃茶堿導致發(fā)作性錐體外系癥狀的病例。

1 病例患者，女，53歲，離退休人員。因“發(fā)作性不自主運動2年，加重5 d”于2021年8月31日入院?；颊哂?年前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性四肢及軀干不自主運動，意識清楚，伴頭暈、視物模糊，每次發(fā)作持續(xù)約0.5 h。查頭顱CT、MRI未見異常。近1年來發(fā)作頻繁，每次持續(xù)10 min左右，發(fā)作間期走路不穩(wěn)。既往哮喘病史30年，一直口服“復方妥英麻黃茶堿片”，哮喘控制不理想;失眠3年;高血壓病史2年，口服“吲達帕胺”片，血壓控制可。查體：體溫36 ℃，心率68次/min，呼吸17次/min，血壓127/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。內(nèi)科系統(tǒng)查體：桶狀胸，雙肺叩診過清音，濁音界下降，雙肺可聞及哮鳴音。心濁音界稍縮小。腹平坦，無壓痛叩擊痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體：發(fā)作間期：神清語利，雙眼可見水平眼震，雙下肢腱反射活躍，雙下肢跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，病理征陰性。發(fā)作期：神清語利，軀干扭曲，四肢刻板樣以軀干為中軸左右舞動。輔助檢查:頭顱MRI未見明顯異常。胸部CT示右肺上段后葉炎性結節(jié)，左肺下葉外基底段小片炎癥。視頻EEG未見異常。葉酸1.5 ng/ml(正常值:>3.38 ng/ml);血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、血生化、維生素B12水平等均正常。 病例特點：患者哮喘病史30年，一直服用“復方妥英麻黃茶堿片”，因哮喘控制不佳，隨意加量，最高劑量達5片/次×3次/d，自述自藥物加量后逐漸出現(xiàn)不自主運動，故考慮患者不自主運動癥狀與口服過量的“復方妥英麻黃茶堿片”有關?；颊邽榘l(fā)作性疾病，需要排除癲癇，入院后查視頻EEG未見癲癇電波發(fā)放。初步診斷：藥源性錐體外系疾病。治療停用“復方妥英麻黃茶堿片”，予布地奈德、鹽酸左沙丁胺醇、異丙托溴胺霧化吸入，極化液、葉酸治療，患者發(fā)作性共濟失調(diào)、舞蹈樣動作逐漸消失。治療12 d查體：眼震消失，步態(tài)正常，雙下肢腱反射()，病理征陰性。出院1個月和2個月后電話隨訪，無復發(fā)。

2 討論錐體外系主要由基底節(jié)所構成，包括尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦底核及黑質(zhì)等，以上都參與形成了基底-運動環(huán)路。無論是核團本身還是運動環(huán)路病變，或其分泌神經(jīng)遞質(zhì)的失衡都可造成運動障礙，根據(jù)累及部位的不同，可表現(xiàn)為運動增多、運動減少或執(zhí)行自主運動困難等癥狀。其中神經(jīng)遞質(zhì)間的失衡是導致運動障礙疾病發(fā)生的直接原因。本例不自主運動的發(fā)生可能與藥物過量影響神經(jīng)遞質(zhì)平衡有關。

復方妥英麻黃茶堿片是由苯妥英鈉、鹽酸麻黃堿、可可堿、茶堿、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、顛茄流浸膏七種藥物成分組成的復合制劑，用于緩解支氣管哮喘與慢性喘息性支氣管炎所致支氣管痙攣。用量成人通常為：一次2片，一日2～3次。其中的苯妥英鈉治療窗窄，治療量和中毒量非常相近。研究[1]顯示,平均血漿濃度為20 μg/ml時即可發(fā)生震顫，30 μg/mg時可發(fā)生共濟失調(diào)，40 μg/ml或更高時可發(fā)生昏迷，造成心血管、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)功能損害。氨茶堿血清濃度>20 μg/ml時,可對心臟造成損害，出現(xiàn)心悸、心律失常等;濃度>40 μg/ml時,可出現(xiàn)發(fā)熱、煩躁、抽搐等。因此在臨床應用此藥時務必慎重，嚴格按照說明書服用。

苯妥英鈉用于治療哮喘，一是通過其抑制神經(jīng)元活動來緩解患者情緒、舒張支氣管; 其次是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺等)，松弛呼吸道平滑肌，改善哮喘癥狀。近年來，鮮有苯妥英鈉中毒案例報道，其在神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為發(fā)作性或進行性頭暈和共濟失調(diào)，眼球震顫。部分出現(xiàn)幻聽、幻視、煩躁、言語不利、頭面部不自主運動等[2]。本例表現(xiàn)為刻板的以軀干為中軸的肢體左右舞動癥狀，臨床少見。分析其致病機制可能：(1)苯妥英鈉選擇性損傷小腦浦肯野和顆粒細胞層，造成小腦損傷，引起眼震、共濟失調(diào)[3]。(2)苯妥英鈉為鈉通道阻滯劑，也可抑制神經(jīng)元快速失活的(T型)鈣通道，通過抑制鈣內(nèi)流，影響突觸內(nèi)鈣依賴的多種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞及突觸后反應[4]。(3)研究[5]表明，苯妥英鈉可增強黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元活性，導致患者出現(xiàn)異動癥狀; 也可抑制5-羥色胺代謝，使乙酰膽堿濃度下降。(4)通過降低血漿葉酸水平協(xié)同造成錐體外系癥狀[3]。復方妥英麻黃茶堿片是一種復合制劑，藥物成分間易出現(xiàn)互相作用，如馬來酸氯苯那敏可通過肝臟微粒酶抑制苯妥英鈉的代謝，當苯妥英鈉與馬來酸氯苯那敏聯(lián)合使用時，會導致苯妥英鈉蓄積。在本例中，患者53歲，服藥史長、自行加量，導致藥物中毒。

復方妥英麻黃茶堿片含麻黃堿，后者分子結構中的苯乙胺，可通過血-腦屏障而興奮CNS，可表現(xiàn)為：(1)震顫和煩躁：張文靜等[6]曾報道1例患者服藥半小時后出現(xiàn)四肢不自主抖動，停藥后癥狀好轉; (2)失眠、焦慮、幻覺：黃笑芳等[7]曾報道1例患者因鼻塞長期應用麻黃堿滴鼻液后失眠、焦慮，停藥后癥狀消失。Bowyer等[8]發(fā)現(xiàn)高劑量左旋麻黃堿可引起大鼠嚴重高熱，可能與谷氨酸水平過高引起的神經(jīng)毒性，導致額葉皮質(zhì)、丘腦、邊緣系統(tǒng)神經(jīng)細胞發(fā)生退行性變有關[9]。有研究[10]顯示氧化應激參與了神經(jīng)退行性變的發(fā)生。

氨茶堿的不當應用也會損傷神經(jīng)系統(tǒng)。研究[11-12]在回顧藥物不良反應時發(fā)現(xiàn)，氨茶堿應用不當可導致幻覺、煩躁、失眠、譫妄、乏力、昏迷、精神紊亂等癥狀。Kato等[13]報道1例兒童使用氨茶堿治療哮喘出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。其可能的發(fā)病機制，一是氨茶堿通過抑制腺苷導致腦血流量減少; 二是其可阻斷黑質(zhì)-紋狀體中多巴胺受體，使多巴胺與乙酰膽堿失衡，出現(xiàn)錐體外系癥狀[14]。

馬來酸氯苯那敏能破壞乙酰膽堿的活性，應用不當會引起神經(jīng)損害，甚至出現(xiàn)抽搐、驚厥等。

本例長期服用復方妥英麻黃茶堿，病程中自行加量導致運動障礙發(fā)生。該病例警示大家對于急性出現(xiàn)的錐體外系癥狀的患者，用藥史的詢問十分重要。一旦懷疑發(fā)病與用藥不當有關，應立即停藥，及時補液利尿促進排泄。