卜建龍 張品一 倪博雄 于夕冉 寧金峰

肺癌已成為我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。隨著胸部低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(Low-dose computer tomography，LDCT)在體檢中的廣泛應(yīng)用，早期肺癌患者的檢出率有了很大提高，經(jīng)治療后能夠獲得良好的生存期[2-4]。

磨玻璃結(jié)節(jié)(Ground-glass opacity，GGO)是指在高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(High-resolution computed tomography，HRCT)肺窗上密度輕微增加的肺結(jié)節(jié)，其中支氣管和血管紋理仍然可見[5]。早期肺腺癌可能會(huì)在CT上表現(xiàn)為GGO，以GGO為主的肺腺癌通常侵襲性較弱，且經(jīng)手術(shù)治療后效果比較好[6]。目前，對(duì)于早期肺腺癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)方式是肺葉切除術(shù)聯(lián)合完全淋巴結(jié)清掃或淋巴結(jié)取樣術(shù)[3]。但同時(shí)又有研究報(bào)道表明，以GGO為主體的早期肺腺癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況較少[7-8]。因此，對(duì)于包括GGO在內(nèi)的早期肺腺癌患者是否需要行淋巴結(jié)清掃或取樣，成為肺癌手術(shù)治療中需要解決的問題之一。本研究旨在探索淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，為早期肺腺癌患者淋巴結(jié)手術(shù)方式的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2018年1月—2018年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科接受單孔胸腔鏡手術(shù)的肺腺癌患者的臨床資料，并對(duì)收集數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)中及術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肺腺癌；(2)術(shù)前行胸部HRCT；(3)單發(fā)腫瘤且最大直徑≤30 mm；(4)術(shù)式為肺葉切除術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)；(5)術(shù)前檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織病理證實(shí)為原位癌；(2)術(shù)前新輔助化療史；(3)其他器官惡性腫瘤病史；(4)術(shù)前胸部CT表現(xiàn)為縱隔淋巴結(jié)或肺門淋巴結(jié)腫大；(5)不能排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。最終本研究共納入病例301例，患者年齡31～76歲，平均年齡58.28±8.78歲。手術(shù)共清除淋巴結(jié)5 412枚，平均每位患者清除淋巴結(jié)18.0枚。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者282例(93.7%)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者19例(6.3%)，其中僅有N1轉(zhuǎn)移者9例(3.0%)，僅有N2轉(zhuǎn)移者5例(1.7%)，同時(shí)存在N1、N2轉(zhuǎn)移者5例(1.7%)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 術(shù)前檢查

所有患者均接受術(shù)前評(píng)估，包括但不限于：病史、體格檢查、血液實(shí)驗(yàn)室檢查、心肺功能檢測(cè)以及影像學(xué)檢查。其中影像學(xué)檢查包括頭部磁共振成像(MRI)或CT、鎖骨上淋巴結(jié)超聲、胸部HRCT、上腹部超聲或CT、全身骨放射性核素CT檢查(骨ECT)等。

1.3 手術(shù)操作

所有患者均行單孔胸腔鏡手術(shù)。當(dāng)術(shù)中冰凍病理結(jié)果顯示腫物為肺腺癌時(shí)，則行解剖性肺葉切除和系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。在本研究中，系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍包括右側(cè)2～4站及7～14站淋巴結(jié)，左側(cè)4～14站淋巴結(jié)。N2定義為2～9站淋巴結(jié)，N1定義為10～14站淋巴結(jié)。淋巴結(jié)受累狀態(tài)定義為病理證實(shí)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pN0)、病理證實(shí)10～14站淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移(pN1)和病理證實(shí)2～9站淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移(pN2)。

1.4 病理分型與分期

肺癌病理分型依據(jù)2021版世界衛(wèi)生組織(WHO)肺癌病理組織診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺癌病理分期根據(jù)AJCC(第8版)分期標(biāo)準(zhǔn)[9-10]進(jìn)行分期。

1.5 數(shù)據(jù)收集

收集的臨床資料主要包括年齡、性別、吸煙史，胸部HRCT提示的腫瘤直徑、腫瘤實(shí)性成分直徑、腫瘤位置及腫瘤實(shí)性成分直徑/腫瘤直徑(C/T)比值，術(shù)前血清CEA水平，術(shù)中、術(shù)后腫瘤及淋巴結(jié)組織病理學(xué)結(jié)果，以及術(shù)前血清CEA聯(lián)合C/T比值。

腫瘤直徑定義為腫瘤在CT肺窗上的瘤體最大直徑。實(shí)性成分直徑定義為CT肺窗上除GGO以外實(shí)性成分的最大直徑。C/T比值定義為肺窗上腫瘤實(shí)性成分最大直徑除以腫瘤最大直徑。肺腫瘤分為單純GGO(C/T比值=0)、混合GGO(0

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布和方差齊的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。繪制ROC曲線評(píng)價(jià)各因素預(yù)測(cè)肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效果，并確定其最佳臨界值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺腺癌患者臨床病理特征、腫瘤相關(guān)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

肺腺癌患者吸煙史(P=0.008)、腫瘤直徑(P=0.007)、實(shí)性成分直徑(P<0.001)、C/T 比值(P<0.001)、血清CEA(P=0.021)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均相關(guān)(表1)。

表1 肺腺癌患者臨床特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

2.2 肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，C/T比值(P=0.003)及血清CEA(P=0.024)為肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

2.3 CEA和C/T對(duì)肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)價(jià)值的評(píng)價(jià)

ROC曲線結(jié)果顯示，CEA聯(lián)合C/T的logistic回歸模型預(yù)測(cè)概率為0.112時(shí)是最佳截點(diǎn)，AUC為0.841；C/T比值為0.733時(shí)是最佳截點(diǎn)，AUC為0.791；血清CEA 為2.835 μg/L時(shí)是最佳截點(diǎn)，AUC為0.681(圖1，表3)。logistic回歸模型CEA聯(lián)合C/T預(yù)測(cè)概率>0.112的患者共96例，其中有17例(17.7%)患者有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；logistic回歸模型CEA聯(lián)合C/T預(yù)測(cè)概率≤0.112的患者共205例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者2例(1.0%)。腫瘤C/T比值>0.733的患者共135例，其中有18例(13.3%)患者有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；腫瘤C/T比值≤0.733的患者共166例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例(0.6%)。

表3 ROC曲線評(píng)價(jià)肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

圖1 C/T比值、血清CEA水平、CEA聯(lián)合C/T預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線Figure 1 The receiver operating characteristic(ROC)curves of C/T ratio，serum CEA，and combined CEA with C/T ratio were predicted lymph node metastasis in patients with lung adenocarcinoma by logistic regression analysis.

3 討論

目前，肺葉切除加淋巴結(jié)清掃或取樣仍是肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[3]，然而有實(shí)驗(yàn)研究表明，IA期非小細(xì)胞肺癌和GGO為主的肺腺癌在肺葉切除組與亞肺葉切除組中生存期無差別[8，11]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，早期肺腺癌患者行亞肺葉切除不僅可以完整切除腫瘤，同時(shí)還能夠達(dá)到與肺葉切除相似的預(yù)后。事實(shí)上，亞肺葉切除必然存在部分肺內(nèi)淋巴結(jié)無法清除，在N1無法完全確定的情況下能達(dá)到與肺葉切除相似的生存期，在一定程度上證實(shí)了早期肺腺癌N1轉(zhuǎn)移幾率很低[12]。

早期肺腺癌患者在術(shù)前影像學(xué)檢查中通常不會(huì)出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大(轉(zhuǎn)移)，但有少部分患者術(shù)后病理提示存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。本研究回顧分析的病例中，有單獨(dú)N2轉(zhuǎn)移者5例(1.7%)，其中C/T比值最小者為0.357，腫瘤位于左肺上葉，有1枚6站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由此我們推測(cè)，N2轉(zhuǎn)移有可能出現(xiàn)在早期肺腺癌患者中，而且N1未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移不能夠提示無N2轉(zhuǎn)移。

縱隔淋巴結(jié)清掃可以清除縱隔淋巴結(jié)并明確肺癌分期，為患者術(shù)后治療方案的制定提供依據(jù)。有研究證實(shí)，純GGO或以GGO為主的肺腺癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況較少[8]，而縱隔淋巴結(jié)清掃不但會(huì)延長手術(shù)時(shí)間，也會(huì)帶來額外的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[14]。如果能夠在術(shù)前應(yīng)用不增加創(chuàng)傷即可篩選出潛在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法，將可以減少對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)創(chuàng)傷，并對(duì)醫(yī)師手術(shù)方式的選擇起到指導(dǎo)作用。

本研究通過回顧性分析，發(fā)現(xiàn)C/T比值及術(shù)前血清CEA水平是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。與血清CEA同為臨床常用肺腺癌腫瘤標(biāo)志物的細(xì)胞角蛋白19片段(Cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1)，在Zha等[7]的研究中證實(shí)其對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無預(yù)測(cè)作用，因此本研究未將該指標(biāo)納入數(shù)據(jù)收集。我們的研究結(jié)果提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頻率隨著腫瘤C/T比值的增加而升高，這與Zha及Moon等[7，15]的研究結(jié)果一致。應(yīng)用C/T比值預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是比較準(zhǔn)確的。

我們嘗試聯(lián)合使用C/T比值和血清CEA預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用C/T比值或血清CEA，聯(lián)合指標(biāo)應(yīng)用預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率更高(0.841vs.0.791vs.0.681)。但對(duì)比C/T比值，CEA聯(lián)合C/T預(yù)測(cè)的敏感度稍低(94.7%vs.89.5%)，特異度明顯更高(58.5%vs.72.0%)。因此單獨(dú)C/T比值能更完全的篩查出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，而且操作簡(jiǎn)便；聯(lián)合使用C/T比值和血清CEA能夠排除更多無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，但需要通過復(fù)雜的方程計(jì)算才能得出結(jié)果。

系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃更多的是強(qiáng)調(diào)縱隔淋巴結(jié)(N2)及肺門淋巴結(jié)的清掃，目前臨床上的術(shù)后病理結(jié)果并非能展示出全部肺內(nèi)淋巴結(jié)的情況，因此，完整的N1清掃得到的數(shù)據(jù)對(duì)于未來亞肺葉切除將能提供有力的依據(jù)。

綜上所述，本研究證實(shí)C/T比值、血清CEA水平及CEA聯(lián)合C/T均可預(yù)測(cè)肺腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于本研究中早期肺腺癌臨床數(shù)據(jù)庫僅為單中心臨床數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)資源有限，還需要多中心隨機(jī)試驗(yàn)來驗(yàn)證這些結(jié)果。此外，在臨床研究的基礎(chǔ)上，早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的途徑和分子機(jī)制做進(jìn)一步探索，將為早期肺腺癌預(yù)防性淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)證提供更全面的證據(jù)。