張藝藝 李奇 劉旭 王亞楠 鄒沅杰 周慧慧，3 徐春燕，4 蘇升琦 葛鑫 王銅

全球每年新增宮頸癌病例60.4萬例，死亡34.2萬人。宮頸癌發(fā)病率為13.3/10萬，死亡率為7.3/10萬，均居女性惡性腫瘤的第四位[1-2]。中國是宮頸癌發(fā)病和死亡人數(shù)最多的國家，每年有超過11.0萬的新發(fā)病例和8.0萬的死亡病例，發(fā)病率和死亡率分別為10.7/10萬和5.3/10萬[3-4]。在發(fā)展中國家約60%的宮頸癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)便處于臨床中晚期，30%易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[5]。宮頸癌是危害女性生命健康的重大公共衛(wèi)生問題。

循證醫(yī)學(xué)是21世紀(jì)最好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐模式，然而在真實(shí)環(huán)境下，醫(yī)療資源和患者價(jià)值取向會受到多種因素的限制，即使有最佳研究證據(jù)，醫(yī)療實(shí)踐難以取得最佳結(jié)果[6]。而療效比較學(xué)研究以患者為中心，評估真實(shí)環(huán)境中干預(yù)措施的有效性，更適合應(yīng)用于復(fù)雜多樣的臨床環(huán)境[7]。除了病理因素和治療方案外，婚姻、生育史、月經(jīng)史和心理狀態(tài)也可能是影響預(yù)后的因素[8]。因此，本文采用療效比較學(xué)研究，在真實(shí)環(huán)境下對2 306例宮頸癌患者隨訪5年，觀察其總生存時間(OS)和無進(jìn)展生存時間(PFS)，旨在從現(xiàn)實(shí)世界的角度為改善患者的預(yù)后提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2013年1月—2015年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診并經(jīng)病理學(xué)確診的宮頸癌患者，無合并其他惡性腫瘤，在此醫(yī)院進(jìn)行初步治療，病歷資料完整，同意參加回訪者。

1.2 病例數(shù)據(jù)

患者初次治療的病歷資料來源于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病案管理系統(tǒng)，通過Visual C語言進(jìn)行編碼提取，通過“姓名”和唯一“ID”號將提取的各部分信息相關(guān)聯(lián)，提取的病例信息包括一般人口學(xué)特征、既往病史、月經(jīng)史、婚育史、組織學(xué)形態(tài)和輔助檢查等，飲食變化和精神狀態(tài)基于患者入院時的口述以及醫(yī)生的評估。在患者初入院未進(jìn)行相關(guān)治療時通過磁共振成像和電子計(jì)算機(jī)斷層掃描評估腫瘤直徑和淋巴結(jié)狀態(tài)，病歷中未獲取的臨床特征在表格中用未知表示。

1.3 隨訪情況

患者的隨訪數(shù)據(jù)來自于以問卷為基礎(chǔ)的電話隨訪，自治療完成開始至2020年12月結(jié)束，第1年每6個月進(jìn)行一次隨訪，第2～5年每12個月進(jìn)行一次隨訪，隨訪前對調(diào)查人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，以減少隨訪過程中出現(xiàn)的偏倚。主要結(jié)局指標(biāo)為OS，次要結(jié)局指標(biāo)為PFS。OS是指從確診時間開始至死亡或最后一次隨訪的時間。PFS是指從確診開始至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展(復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或全因死亡)時間。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)通過Epi Info 3.5.1錄入，SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)清理和統(tǒng)計(jì)分析。采用壽命表法計(jì)算總生存率和無進(jìn)展生存率，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。用Log-rank檢驗(yàn)和Cox回歸分別進(jìn)行單因素和多因素分析。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征

本研究最終納入2 306例患者，平均發(fā)病年齡為50.5±9.8歲，主要集中在36～65歲之間(87.0%)。本次調(diào)查的患者病歷資料包括臨床病理因素、月經(jīng)史、既往病史、生活習(xí)慣、婚育史等共34個變量，其中未生育患者164例(7.1%)(表1)。

表1 2 306例宮頸癌患者基本信息

2.2 總體生存狀況

截至2020年12月隨訪結(jié)束，中位隨訪時間51個月，隨訪時間范圍20天～79個月，2 306例患者中失訪517例，443例患者死于宮頸癌及相關(guān)原因，明確知曉存活1 346例，其中疾病進(jìn)展患者558例。Ⅰ期患者1、3、5年生存率分別為96.7%、90.9%、87.3%；無進(jìn)展生存率分別為92.2%、86.2%、82.9%。Ⅱ期患者1、3、5年生存率分別為93.1%、82.5%、77.4%；無進(jìn)展生存率為87.3%、77.4%、73.0%。Ⅲ期患者1、3、5年生存率分別為81.3%、68.7%、61.8%；無進(jìn)展生存率為74.4%、62.7%、55.6%。Ⅳ期患者1、3、5年生存率分別為50.1%、36.8%、36.8%；無進(jìn)展生存率為24.7%、12.3%、0。

2.3 宮頸癌患者臨床特征與OS和PFS的關(guān)系

以O(shè)S和PFS為結(jié)局指標(biāo)，根據(jù)Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，確診年齡越大、孕/產(chǎn)次數(shù)越多、末產(chǎn)年齡≥30歲、已絕經(jīng)、有心臟病史、手術(shù)史、絕經(jīng)史、腫瘤直徑>4 cm、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期晚、脈管癌栓陽性、間質(zhì)浸潤深度、有流產(chǎn)史、精神狀態(tài)和飲食狀態(tài)可能與宮頸癌患者OS和PFS有關(guān)(表2，圖1和圖2)。

表2 宮頸癌患者臨床特征與OS和PFS的關(guān)系

圖1 不同臨床特征宮頸癌患者OS的生存曲線Figure 1 Overall survival curves of patients with cervical cancer with different clinical characteristics

圖2 不同臨床特征宮頸癌患者PFS的生存曲線Figure 2 Progress-free survival curves of patients with cervical cancer with different clinical characteristics

2.4 宮頸癌患者OS和PFS的多因素生存分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的16個變量納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型，結(jié)果顯示影響宮頸癌患者OS和PFS獨(dú)立危險(xiǎn)因素均為末產(chǎn)年齡>30歲、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓陽性和間質(zhì)浸潤程度深(浸潤1/2及全層)(表3)。

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析宮頸癌患者預(yù)后影響因素

3 討論

本研究宮頸癌患者的平均發(fā)病年齡為50.5±9.8歲，主要集中在35～65歲(87.0%)之間，患者最小的19歲，35歲及以下患癌者僅占6.3%，符合宮頸癌好發(fā)年齡，35歲以下患者所占比例少于一些文獻(xiàn)描述[9-10]。宮頸癌患者5年生存率略高于世界癌癥項(xiàng)目CONCORD-3公布的中國宮頸癌5年總生存率(67.6%)[11]，可能原因是本次納入的研究對象中臨床Ⅰ期與Ⅱ期患者占77.9%，預(yù)后相對較好的鱗癌患者占87.8%，臨床中早期患者預(yù)后明顯好于晚期，鱗癌患者的5年總生存率比腺癌患者5年總生存率高出約5%[12-13]。

國內(nèi)外文獻(xiàn)對患者確診年齡同預(yù)后的關(guān)系一直存在爭議。本研究分析結(jié)果顯示65歲以上患者的OS和PFS均低于35歲以下患者，符合Moon等[14]的研究結(jié)論，表明老年患者更容易發(fā)生病情進(jìn)展。而年齡與心臟病、絕經(jīng)情況有密切相關(guān)性，有心臟病患者中50歲及以上的人占76.2%，≥50歲的患者中80.0%已絕經(jīng)。隨著患者年齡增大，身體機(jī)能下降，慢性病發(fā)病率升高，且絕經(jīng)伴隨著卵巢生殖功能衰退等生物學(xué)和內(nèi)分泌變化，使宮頸病變多無明顯自覺癥狀，本研究預(yù)后較差的晚期患者中處于絕經(jīng)狀態(tài)的患者占59.7%[15]。

張蕾等[16]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)患者孕產(chǎn)次數(shù)越多，死亡的危險(xiǎn)性越大。本研究單因素分析也顯示多孕多產(chǎn)和高齡分娩是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)槿焉镞^程中女性體內(nèi)性激素升高、免疫功能抑制，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生異型增生，多次生產(chǎn)會對宮頸造成創(chuàng)傷[17]。而有流產(chǎn)史則是保護(hù)因素，與以往研究相矛盾，需要進(jìn)一步探究。孕次數(shù)、產(chǎn)次數(shù)與末產(chǎn)年齡呈線性相關(guān)，老年患者多孕多產(chǎn)，年輕患者晚婚晚育都會導(dǎo)致末產(chǎn)年齡較大。而高齡分娩會增加女性子宮及軀體各系統(tǒng)功能負(fù)擔(dān)，這可能導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生和進(jìn)展，需進(jìn)一步的探索。綜上，可將多孕多產(chǎn)和高齡分娩的女性作為高危人群進(jìn)行宮頸癌篩查，以實(shí)現(xiàn)二級預(yù)防的目標(biāo)。

本研究中影響患者預(yù)后的臨床病理危險(xiǎn)因素有臨床分期晚、腫瘤直徑>4 cm、脈管癌栓陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與浸潤深度深，與以往研究結(jié)論相一致，病理類型和細(xì)胞組織分化程度對患者OS和PFS的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往研究不符[18-19]。臨床分期是根據(jù)患者腫瘤累及范圍和腫瘤大小等劃分的，因此臨床分期越晚的患者，腫瘤直徑越大，越容易侵犯周圍組織，發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)越高，腫瘤并發(fā)癥和治療副作用都可導(dǎo)致死亡率增高[20]。初診時良好的精神和飲食狀況是預(yù)后的保護(hù)因素，患者在患病期間生理和精神承受巨大壓力，易產(chǎn)生焦慮、抑郁和自卑等不良心理狀態(tài)，降低生存質(zhì)量，導(dǎo)致不良預(yù)后[16]。因此，對于有以上危險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)院或家屬有必要向患者提供心理健康疏導(dǎo)，緩解心理壓力，加強(qiáng)預(yù)后回訪，使其盡快回歸正常社會生活。

綜上所述，除腫瘤直徑>4 cm、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期晚、脈管癌栓陽性和間質(zhì)浸潤程度深等病理因素外，多孕多產(chǎn)、確診年齡大和末產(chǎn)年齡≥30歲是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。良好的心理狀態(tài)和飲食習(xí)慣、有流產(chǎn)史是預(yù)后的保護(hù)因素。本研究不足之處在于數(shù)據(jù)來源于單中心系統(tǒng)，且存在失訪人數(shù)較多等問題；優(yōu)點(diǎn)是采用了療效比較研究，且隨訪時間長達(dá)5年，有利于從現(xiàn)實(shí)臨床環(huán)境的角度得出影響宮頸癌患者預(yù)后狀態(tài)的因素。