沈 超 朱云祥

揚州大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省揚州市 225012

下肢動脈硬化閉塞癥(ASO)為慢性進行性疾病，是由下肢動脈粥樣硬化斑塊形成后引起動脈內(nèi)膜增厚、管腔狹窄甚至閉塞所導(dǎo)致的肢體慢性缺血性壞死，患者可出現(xiàn)間歇性跛行、患肢靜息痛甚至潰瘍壞死等一系列癥狀和體征。ASO形成的始動原因可能與內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應(yīng)增強等有關(guān)，而血管新生內(nèi)膜增生過度則為關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。動脈旁路術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架植入術(shù)等是目前臨床較為常用的手術(shù)方法，可達到重建動脈血流通道、改善肢體血流供給的目的，但是術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率可高達30%以上[2]，其發(fā)病機制迄今仍未明確。血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)主要參與機體血管新生和炎癥反應(yīng)過程，而同型半胱氨酸(Hcy)水平在血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)形成過程中扮演重要角色[3-4]。本文分析了血清VEGF和Hcy水平與ASO患者病情程度和術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性，以期為ASO病情程度和再狹窄風(fēng)險的評估奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年1月—2021年1月本院收治的ASO患者31例納入ASO組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥50歲；(2)參照《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT血管造影(CTA)檢查確診為ASO，并符合手術(shù)指征；(3)入組前8周內(nèi)未接受過激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤；(2)處于心腦血管疾病急性發(fā)作期；(3)合并嚴重的肝腎功能異常；(4)合并免疫系統(tǒng)疾病；(5)合并急性感染；(6)合并凝血功能異常；(7)入組前6個月內(nèi)服用過維生素、葉酸等可能影響Hcy水平的藥物。按照樣本量1∶1，以及年齡和性別匹配的原則，將近期至本院參加體檢且自愿參與本次研究的健康志愿者31例納入對照組，體檢結(jié)果未發(fā)現(xiàn)高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心臟病、腦血管病等，肝腎功能和凝血指標(biāo)均正常，未發(fā)現(xiàn)任何系統(tǒng)的惡性腫瘤，且入組前8周內(nèi)未發(fā)生過急性感染。ASO組男24例，女7例，年齡54～92歲，平均年齡(70.77±8.96)歲，體質(zhì)指數(shù)(BMI)19.5～26.2，平均BMI 22.35±3.20；對照組中男20例，女11例，年齡50～85歲，平均年齡(70.05±9.53)歲，BMI 19.0～27.3，平均BMI 22.04±3.45，兩組患者性別、年齡和BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：ASO組患者術(shù)前給予常規(guī)抗凝、改善微循環(huán)等治療，依據(jù)CTA檢查結(jié)果，采用局部麻醉，行Seldinger法穿刺，通過雙下肢減影血管造影(DSA)確定狹窄位置、程度以及范圍，行球囊擴張+支架植入術(shù)，支架應(yīng)覆蓋全部病變，以維持管腔狹窄≤10%。術(shù)后每3個月隨訪1次，直至隨訪滿6個月。

1.2.2 檢查方法：入組時分別檢測ASO組和對照組的凝血功能、生化指標(biāo)以及血清VEGF和Hcy水平。ASO組術(shù)后24h、術(shù)后隨訪6個月時，再次檢測上述血清學(xué)指標(biāo)，并復(fù)查雙下肢CTA，評估血管狹窄情況，如果支架內(nèi)狹窄程度>50%則可判斷為再狹窄。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較ASO組和對照組臨床資料以及血清學(xué)指標(biāo)水平的差異，包括空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、纖維蛋白原(FIB)、VEGF和Hcy。(2)分析ASO組患者血清VEGF和Hcy水平與Rutherford分級之間的相關(guān)性。Rutherford分級標(biāo)準(zhǔn)：0級為無癥狀，1級、2級和3級分別為輕、中和重度間歇性跛行，4級為靜息痛，5級為局限潰瘍、壞死，6級為廣泛潰瘍、壞死。(3)比較ASO組患者入組時和術(shù)后24h、術(shù)后隨訪6個月時血清VEGF和Hcy水平的變化。(4)計算術(shù)后隨訪6個月內(nèi)ASO組患者支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，并分為再狹窄組和未再狹窄組，比較兩組患者臨床資料和術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)水平的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，手術(shù)前后不同時間點比較采用重復(fù)測量方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s精確概率法，兩項指標(biāo)之間的相關(guān)性采用Kendall’s tau-b相關(guān)分析法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征和血清學(xué)指標(biāo)水平比較 ASO組患者血清VEGF和Hcy水平均顯著高于對照組(P<0.05)，兩組性別、年齡、BMI、FPG、TC、TG、UA、Cr和FIB水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床特征和血清學(xué)指標(biāo)水平比較

2.2 ASO組血清VEGF和Hcy水平與Rutherford分級的相關(guān)性 ASO組患者血清VEGF和Hcy水平與Rutherford分級均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 ASO組血清VEGF和Hcy水平與Rutherford分級的相關(guān)性

2.3 ASO組手術(shù)前后不同時間點血清VEGF和Hcy水平比較 ASO組患者各時間點之間血清VEGF和Hcy水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且術(shù)后較入組時顯著下降(P<0.05)，見表3。

表3 ASO組手術(shù)前后不同時間點血清VEGF和Hcy水平比較

2.4 術(shù)后隨訪6個月內(nèi)支架內(nèi)再狹窄情況 術(shù)后隨訪6個月內(nèi)，有8例患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，發(fā)生率為25.8%。將31例患者分為再狹窄組8例，未再狹窄組23例，再狹窄組術(shù)前血清VEGF水平顯著高于未再狹窄組(P<0.05)，但兩組術(shù)前血清Hcy及其余指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 再狹窄組與未再狹窄組臨床特征和血清學(xué)指標(biāo)水平比較

3 討論

VEGF可特異性刺激新生血管生成，促進內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，研究已證實VEGF在動脈粥樣硬化形成過程中的重要作用，這可能是由于VEGF雖然可促進血管新生，但這些新生血管極易發(fā)生破裂而導(dǎo)致血栓形成，并與高表達的FIB發(fā)生協(xié)同作用，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成[4]。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸在代謝過程中由肝臟、肌肉等產(chǎn)生的重要物質(zhì)，健康人體內(nèi)血清Hcy水平相對較低，當(dāng)其水平出現(xiàn)顯著升高時可促進氧自由基的生成引發(fā)氧化反應(yīng)，對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一定毒性作用，從而損傷內(nèi)皮功能，引起血管內(nèi)膜增厚、血管平滑肌增生、纖溶和凝血系統(tǒng)異常等，最終導(dǎo)致血管狹窄甚至閉塞。高Hcy血癥已被學(xué)者們證實對冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、高血壓病、急性心肌梗死等存在不利影響[5-6]。

本研究首先對ASO患者術(shù)前與健康人群的血清VEGF和Hcy水平進行比較，在排除性別、年齡、BMI、糖脂代謝、腎功能以及凝血指標(biāo)的干擾后發(fā)現(xiàn)，ASO患者VEGF和Hcy水平顯著高于健康人群，說明ASO患者體內(nèi)Hcy水平的升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，從而導(dǎo)致VEGF水平的升高，且這兩項指標(biāo)的水平與患者Rutherford分級呈正相關(guān)，說明VEGF和Hcy水平越高，患者血管閉塞程度則越重，在診治過程中可監(jiān)測這兩項指標(biāo)的水平變化，以及時評估病情的演變并給予針對性的治療。進一步對手術(shù)前后不同時間點血清VEGF和Hcy水平進行比較發(fā)現(xiàn)，術(shù)后較入組時顯著下降，說明通過手術(shù)解除血管狹窄后，患者的內(nèi)皮細胞功能得到逐步修復(fù)。

ASO患者介入治療后可發(fā)生早期和晚期支架內(nèi)再狹窄，其中早期狹窄約發(fā)生于術(shù)后1個月內(nèi)，可能由術(shù)后抗血小板聚集藥物使用不合理或手術(shù)操作不規(guī)范所導(dǎo)致，通常情況下，大多數(shù)再狹窄的患者發(fā)生于術(shù)后1個月至術(shù)后1年[7-8]。本文中，術(shù)后隨訪6個月內(nèi)，有25.8%的患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，而且再狹窄組術(shù)前血清VEGF水平顯著高于未再狹窄組，說明術(shù)前患者內(nèi)皮功能損傷和新生血管生成的程度越重，發(fā)生再狹窄的風(fēng)險可能越大，這一結(jié)果與國內(nèi)學(xué)者尹晶等[9]的研究一致。需要指出的是，雖然國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[10]，血清Hcy水平的升高與穩(wěn)定性心絞痛患者支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有關(guān)，但是還未能有研究證實在其水平的升高與ASO患者支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有關(guān)，一方面可能與研究納入的樣本量不足有關(guān)，一方面可能由于Hcy水平受炎癥因子、合并癥等的多重影響，本文中再狹窄組與未再狹窄組血清Hcy水平亦未能發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，因此，今后的研究可進一步擴大樣本量，對血清Hcy水平的臨床意義進行深入研究。

綜上所述，與健康人群相比，ASO患者血清VEGF和Hcy水平升高，且隨病情嚴重程度加重而逐漸升高，術(shù)前血清VEGF水平的高低可能對預(yù)測支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險具有一定臨床意義。本次研究的樣本量尚顯不足，研究對象的入組工作仍在不斷進行中，后續(xù)將進一步對血清VEGF和Hcy水平預(yù)測支架內(nèi)再狹窄的靈敏度、特異度和截斷值等進行分析，以指導(dǎo)ASO患者手術(shù)和藥物干預(yù)方案的科學(xué)制定。