聶 瑩

河南省安陽市婦幼保健院兒科 455000

支氣管發(fā)育不良(BPD)是一種早產(chǎn)兒常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，1967年由Northway等人首次報(bào)道并命名。BPD的遠(yuǎn)期預(yù)后包括哮喘、反復(fù)呼吸道感染、肺動(dòng)脈高壓、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙等，給患兒家庭及整個(gè)社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。該病在出生體重≤1 500g的極低出生體重兒和超低出生體重兒早產(chǎn)兒中發(fā)病率呈逐漸增高趨勢(shì)。國外文獻(xiàn)顯示，約有24%胎齡在22～28周、體重400～1 500g的早產(chǎn)兒合并BPD[1]；我國胎齡28～37周的早產(chǎn)兒BPD的總體發(fā)病率為8%左右[2]。維生素D(VD)是一種類固醇激素，不僅參與體內(nèi)鈣代謝平衡及骨骼形成，同時(shí)能通過與VD受體結(jié)合從而調(diào)控與免疫、炎癥等相關(guān)基因表達(dá)，從而影響慢性呼吸系統(tǒng)疾病的易感性。另有文獻(xiàn)顯示，VD參與胎兒肺功能發(fā)育過程，缺乏VD可造成肺功能及結(jié)構(gòu)的改變[3]。以往就不同劑量VD對(duì)BPD預(yù)防效果的研究并不多見，對(duì)此，本研究選取我院新生兒科160例早產(chǎn)兒進(jìn)行臨床研究，詳細(xì)內(nèi)容報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年1月我院新生兒科的160例早產(chǎn)兒作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<34周，出生體重<2 000g；(2)生后24h內(nèi)需機(jī)械通氣或無創(chuàng)呼吸支持或氧療；(3)住院時(shí)間≥30d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)外院分娩轉(zhuǎn)入；(2)先天性非細(xì)菌感染；(3)存在嚴(yán)重先天畸形，如消化系統(tǒng)先天性畸形、復(fù)雜先天性心臟病、呼吸系統(tǒng)先天性畸形等；(4)存在先天性代謝性疾病。根據(jù)VD給藥劑量將早產(chǎn)兒分為常規(guī)劑量組(73例)和大劑量組(87例)。常規(guī)劑量組男39例，女34例，胎齡28～33周，平均胎齡(30.25±4.67)周；出生體重1 020g～1 960g，平均體重(1 478.24±203.71)g；呼吸機(jī)使用時(shí)間4～10d，平均時(shí)間(5.16±0.88)d。大劑量組男45例，女42例，胎齡27～34周，平均胎齡(30.43±5.31)周；出生體重980g～2 000g，平均體重(1 469.88±221.74)g；呼吸機(jī)使用時(shí)間3～10d，平均時(shí)間(5.26±1.12)d。兩組早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體重及呼吸機(jī)使用時(shí)間等基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 方法 所有早產(chǎn)兒均給予保暖、腸外營養(yǎng)、機(jī)械通氣等對(duì)癥治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)呼吸、心率、血氧飽和度等體征指標(biāo)，必要時(shí)可給予地塞米松(生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)公司，生產(chǎn)批號(hào)：1211121 ，規(guī)格：0.75mg×100s)以0.1mg/(kg·d)靜脈推注。常規(guī)劑量組：出生后第2天開始進(jìn)行VD補(bǔ)充，給予早產(chǎn)兒VD滴劑膠囊(生產(chǎn)廠家：廈門國藥星鯊制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)：980516，規(guī)格：400IU×12?！?板)口服，400IU(1粒)/d，同時(shí)給予嬰幼兒配方奶粉喂養(yǎng)。大劑量組：出生后第2天開始給予早產(chǎn)兒VD滴劑膠囊口服900IU/d，同時(shí)給予嬰幼兒配方奶粉喂養(yǎng)，密切觀察早產(chǎn)兒是否出現(xiàn)水腫、口唇干裂、發(fā)熱、嘔吐、便秘或腹瀉等癥狀，一旦出現(xiàn)上述癥狀，立即停藥。兩組早產(chǎn)兒治療期間均未接受陽光照射。

1.3 BPD診斷及分度標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國BPD研討會(huì)2000年制定的早產(chǎn)兒BPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：生后28d仍存在氧依賴。如胎齡<32周，根據(jù)校正胎齡36周或出院時(shí)需要的吸入氧濃度(FiO2)分度：Ⅰ輕度：未用氧；Ⅱ中度：需用氧但FiO2<30%；Ⅲ重度：需用氧且FiO2≥30%。

1.4 觀察指標(biāo) (1)預(yù)防效果：比較兩組早產(chǎn)兒輕、中、重度BPD發(fā)病例數(shù)及發(fā)病率；(2)血清25-羥基維生素D3[25(OH)D3]水平及免疫功能：分別在治療前、治療第14天及治療第28天檢測(cè)兩組早產(chǎn)兒血清25(OH)D3水平及免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)，其中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清25(OH)D3、IgA、 IgG、IgM，試劑盒由英國IDS艾狄斯提供；(3)炎性因子：分別在治療前、治療第14天及治療第28天采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組早產(chǎn)兒血清中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，采用免疫散射比濁法檢測(cè)血清中C-反應(yīng)蛋白(CRP)，試劑盒購自上?？迫A生物工程股份有限公司；(4)不良反應(yīng)：記錄并統(tǒng)計(jì)兩組早產(chǎn)兒治療期間發(fā)生發(fā)熱、口唇干裂、皮膚瘙癢、嘔吐、便秘或腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組BPD預(yù)防效果比較 大劑量組BPD總發(fā)病率顯著低于常規(guī)劑量組(P<0.05)；兩組輕、中、重度BPD發(fā)病例數(shù)及發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組BPD預(yù)防效果比較[n(%)]

2.2 兩組血清25(OH)D3水平及免疫功能比較 治療前，兩組血清25(OH)D3、IgA、 IgG、IgM水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后14d、28d，兩組間血清25(OH)D3比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=16.752，P=0.009)；各時(shí)間點(diǎn)兩組血清25(OH)D3差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=27.482，P=0.000)，組間及時(shí)間點(diǎn)對(duì)血清25(OH)D3水平的影響存在交互作用(F交互=25.116，P=0.000)。治療后14d、28d，兩組IgA、 IgG、IgM水平均有所提高，但差異不顯著(P>0.05)，詳見表2。

表2 兩組血清25(OH)D3水平及免疫功能比較

2.3 兩組炎性因子水平比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后14d、28d，大劑量組IL-6、TNF-α、CRP指標(biāo)水平顯著低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=6.946、21.779、6.211，P=0.011、0.000、0.008)，各時(shí)間點(diǎn)兩組患者IL-6、TNF-α、CRP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=8.338、10.542、8.767，P=0.002、0.000、0.000)，組間及時(shí)間點(diǎn)對(duì)IL-6、TNF-α、CRP的影響存在交互用(F交互=7.270、13.234、10.117，P=0.000、0.000、0.000)，詳見表3。

表3 兩組炎性因子水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組發(fā)熱、口唇干裂、皮膚瘙癢、嘔吐、便秘或腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討論

VD主要包括D2和D3，然而兩類形式的VD在體內(nèi)均需肝臟、腎臟等二次羥化轉(zhuǎn)化為25(OH)D3，并通過與VD受體結(jié)合來發(fā)揮其生物效應(yīng)。人體VD主要來源為陽光照射，天然食物中的VD含量很少，胎兒及新生兒獲取VD的主要途徑即通過胎盤，然而由于胎盤屏障作用，新生兒獲取的VD含量?jī)H為母體的50%～70%，因而其VD缺乏狀況較為普遍[5]。早產(chǎn)兒在母體內(nèi)時(shí)間更短，母體為其提供的營養(yǎng)有限，從而VD缺乏現(xiàn)象更為嚴(yán)重。美國一項(xiàng)研究指出，胎齡<32周的早產(chǎn)兒出生時(shí)VD缺乏發(fā)生率為68%[6]；印度的有關(guān)文獻(xiàn)顯示VD缺乏發(fā)生率高達(dá)83%[7]；我國南京地區(qū)的VD缺乏發(fā)生率約為76.5%。VD對(duì)機(jī)體免疫功能、鈣磷代謝調(diào)節(jié)等起著重要作用，同時(shí)也參與肺的發(fā)育與成熟過程。研究顯示，有超過30個(gè)基因含有VD反應(yīng)元件，且多數(shù)參與肺發(fā)育。母體孕期及新生兒早期VD缺乏可增加其BPD發(fā)生率，并造成其后期反復(fù)呼吸道感染、喘息性疾病等發(fā)生。

本文中，大劑量組BPD總發(fā)病率為9.20%，顯著低于常規(guī)劑量組的23.29%。肺發(fā)育不成熟是BPD的重要影響因素，其發(fā)病機(jī)制主要是未能發(fā)育成熟的肺，過早處于高氧環(huán)境中形成大量自由基，打破具有清除能力的氧化系統(tǒng)上限，產(chǎn)生的毒性直接損傷肺部；另外，早產(chǎn)兒BPD發(fā)病機(jī)制還包括氣壓傷、感染、遺傳易感性等多方面因素。高劑量VD的補(bǔ)充，提高了早產(chǎn)兒體內(nèi)25(OH)D3含量，對(duì)于促進(jìn)其肺功能發(fā)育，降低BPD發(fā)生率起到了積極的作用。本文結(jié)果顯示，治療后14d、28d，兩組血清25(OH)D3比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步驗(yàn)證了大劑量VD補(bǔ)充對(duì)于提高早產(chǎn)兒機(jī)體內(nèi)VD含量有促進(jìn)作用。本文結(jié)果還顯示，治療后14d、28d，兩組IgA、 IgG、IgM水平均有所提高，但差異不顯著。IgA、IgG、IgM是機(jī)體內(nèi)體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生的主要免疫球蛋白，反映機(jī)體體液免疫功能，結(jié)果說明VD補(bǔ)充雖然能夠?qū)γ庖咔虻鞍姿接幸欢ǖ母纳谱饔?，但可能由于早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不全，免疫功能不完善，VD補(bǔ)充時(shí)間有限，對(duì)于體液免疫的調(diào)節(jié)未能顯著體現(xiàn)。

本文分析兩組炎性因子指標(biāo)水平發(fā)現(xiàn)，治療后14d、28d，大劑量組IL-6、TNF-α、CRP指標(biāo)水平顯著低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。炎癥反應(yīng)同樣是造成BPD的一項(xiàng)不可忽視的因素，IL-6是一種具有刺激炎癥細(xì)胞生長、加速細(xì)胞急性期蛋白合成的前炎癥細(xì)胞因子；TNF-α是一種通過激活巨噬細(xì)胞分泌，參與炎癥反應(yīng)造成組織細(xì)胞受損的主要介質(zhì)；CRP在機(jī)體發(fā)生創(chuàng)傷或炎癥反應(yīng)時(shí)其水平會(huì)顯著提高。本文結(jié)果提示大劑量VD補(bǔ)充能夠有效減少炎癥反應(yīng)，可能與血清25(OH)D3與VD受體結(jié)合后能夠抑制肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，緩解高氧造成的肺泡上皮細(xì)胞凋亡，從而減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示大劑量VD補(bǔ)充不會(huì)增加早產(chǎn)兒疾病風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，增補(bǔ)大劑量VD對(duì)于減少早產(chǎn)兒BPD風(fēng)險(xiǎn)，提高其免疫力并減少炎癥反應(yīng)具有積極意義，該法安全可靠，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。