周富海，于慶生，潘晉方，沈毅，王莉莉，張琦，王振

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,a 普外一科，b 干部保健辦，合肥 230031；2.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)外科研究所

胃癌是指起源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，在中醫(yī)學(xué)中屬于噎嗝、胃脘痛、反胃等范疇，臨床表現(xiàn)有胃脘脹痛，食欲減退，惡心嘔吐，形體消瘦，黑便等。在我國，胃癌是消化道腫瘤中發(fā)病較高的惡性腫瘤之一，男女發(fā)病比例2∶1。目前，盡管手術(shù)根治是胃癌的主要方法，由于確診時90%已屬進展期，5年生存率僅為20%左右，主要原因為術(shù)后存在較高的腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險，故多學(xué)科綜合治療仍是其主要治療原則和策略[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，第三代抗腫瘤鉑類藥物洛鉑在進展期胃癌中行腹腔化療能抑制腫瘤細胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，療效確切。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥在手術(shù)后早期應(yīng)用，可以促進患者術(shù)后胃腸功能早期恢復(fù)，并有助于營養(yǎng)狀況的改善和免疫功能的提高，甚至對胃癌的治療也具有重要的臨床意義。本研究選擇胃癌手術(shù)患者采取洛鉑腹腔化療聯(lián)合芪黃煎劑[3]早期應(yīng)用，在促進術(shù)后胃腸功能早期恢復(fù)，改善營養(yǎng)狀況，減輕化療藥物毒性作用，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生方面，臨床療效顯著。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 前瞻性納入2019年1月至2021年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科接受胃癌手術(shù)的64例患者，按隨機數(shù)字表法分成對照組和研究組。對照組32例，男性23例，女性9例；年齡46～79(62.0±9.5)歲；其中胃賁門癌9例，胃體部癌13例；胃竇部癌10例。研究組32例，男性24例，女性8例；年齡38～82(65.9±10.6)歲；其中胃賁門癌14例，胃體部癌6例，胃角部癌2例，胃竇部癌10例。研究組的手術(shù)方式同對照組。所有病例經(jīng)術(shù)后胃大體標(biāo)本證實為腺癌。2組的一般資料在性別、年齡、手術(shù)方式比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會審批(編號：2019AH-31)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)與2018年發(fā)布的第5版《胃癌治療指南》標(biāo)準(zhǔn)一致。胃癌的分期標(biāo)準(zhǔn)基于美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC) /國際癌癥控制聯(lián)盟(UICC)第8版。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者術(shù)前行胃鏡檢查，均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為胃癌；②患者在行胃癌根治手術(shù)前未接受到任何抗腫瘤治療；③術(shù)前血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)無明顯異常；④術(shù)中探查腹腔無腹水、腫瘤無腹腔其他臟器轉(zhuǎn)移；⑤可完整切除實體腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對第三代鉑類化療藥過敏者；②術(shù)前接受其他輔助化療方案者；③合并有血液系統(tǒng)疾病者；④合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要臟器功能障礙以及免疫系統(tǒng)疾病、代謝性疾病者，不能耐受手術(shù)者；⑤腹腔探查腫瘤臨床分期晚，無法行根治性切除手術(shù)；⑥治療依從性不良，無法判斷療效者；⑦治療過程中出現(xiàn)其他不適情況，無法配合者。

1.4 治療方法 2組手術(shù)均由同一科室年資相當(dāng)、職稱為副主任醫(yī)師以上的醫(yī)師完成，術(shù)后患者安置單間病房，術(shù)后營養(yǎng)液和中藥的滴注由科室腸內(nèi)營養(yǎng)專科護士專人負責(zé)。

1.4.1 置管方法 將空腸營養(yǎng)管(Fuerkai鼻胃管，YZB/su0943-2014，紐迪希亞制藥無錫有限公司生產(chǎn))插入胃管的最低側(cè)孔，將2根管子插入胃腔(深度約60 cm)并妥善固定(圖1A)。術(shù)前抽取胃液證實插管成功。本研究選擇全胃切除、遠端胃切除作為手術(shù)方法。吻合方法根據(jù)實際情況選用BillrothⅡ或Roux-en-Y。手術(shù)吻合胃空腸前，將胃管與空腸營養(yǎng)管分離，置入距吻合口30～40 cm之輸入袢空腸內(nèi)[3-6]。完成后將2根管子分別固定(圖1B)。

圖1 患者胃管(黃色)和營養(yǎng)管(紅色)位置示意圖：圖1A為術(shù)前胃管和營養(yǎng)管經(jīng)鼻孔插入胃腔；圖1B為術(shù)后胃管位置保持不變，營養(yǎng)管置于小腸腔內(nèi)

1.4.2 操作方法 (1)對照組：關(guān)閉腹腔前，用43 ℃溫?zé)嵴麴s水1 000 mL沖洗腹腔，保留10 min后吸干，再將100 mg 注射用洛鉑(海南長安國際制藥有限公司生產(chǎn))溶于0.9%氯化鈉注射液200 mL行腹腔噴灑，夾閉引流管，手術(shù)結(jié)束6 h后打開引流管，引出灌洗液。術(shù)后第1天，通過腸內(nèi)營養(yǎng)管滴注0.9%氯化鈉注射溶液和腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，可選用安素、能全素或滴注自配營養(yǎng)液[7-9]。滴注濃度從10%逐漸過渡到20%～30%，溫度38 ℃，速度30～40 mL/min，每次500 mL，每日2次。在腸內(nèi)營養(yǎng)不能滿足患者能量需要時，按Harris-Benedict公式計算，再乘以應(yīng)激系數(shù)(1.3～1.4)；熱氮之比均按125∶1計算補充腸外營養(yǎng)。(2)研究組：在對照組治療基礎(chǔ)上，增加滴注健脾通里方芪黃煎劑：黃芪20 g、大黃10 g、白術(shù)20 g、黨參15 g、枳實10 g、厚樸10 g、黃芩10 g、丹參20 g。煎湯300 mL，從術(shù)后第1天始，分上、下午2次從腸內(nèi)營養(yǎng)管滴入，溫度、速度要求均同對照組。

1.5 觀察指標(biāo) ①比較2組術(shù)后胃腸運動及消化功能恢復(fù)時間：腸鳴音恢復(fù)時間、肛門排氣及首次排便時間、食欲恢復(fù)時間；②術(shù)后營養(yǎng)恢復(fù)情況：比較術(shù)后第1天和術(shù)后14 d血紅蛋白(HB)、血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)水平；③血液與肝腎毒性：手術(shù)前及術(shù)后14 d白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)及肝、腎功能異常情況；④術(shù)后并發(fā)癥：術(shù)后吻合口瘺、十二指腸殘端瘺、腹腔出血、切口裂開、腸粘連梗阻和肺部感染發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后胃腸運動及消化功能恢復(fù)時間比較 研究組患者術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間(21.5±5.2)h，肛門排氣、排便時間分別為(29.6±9.7)、(32.5±4.4)h，食欲恢復(fù)時間(54.4±7.4)h。與對照組相比較，研究組術(shù)后胃腸運動和消化功能的恢復(fù)時間明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者術(shù)后胃腸運動及消化功能恢復(fù)時間比較

2.2 術(shù)后營養(yǎng)狀況比較 與術(shù)后第1天比較，2組術(shù)后14 d各項營養(yǎng)指標(biāo)都有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與對照組術(shù)后14 d的營養(yǎng)指標(biāo)比較，研究組明顯改善(P<0.05)，表明芪黃煎劑對3項營養(yǎng)指標(biāo)均具有顯著提高作用。見表2。

表2 2組患者術(shù)后營養(yǎng)狀況比較

2.3 術(shù)后血液毒性和肝腎毒性比較 與術(shù)前比較，2組術(shù)后14 d白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)及肝、腎功能指標(biāo)異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，研究組術(shù)后14 d指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),表明洛鉑腹腔化療聯(lián)合芪黃煎劑血液毒性、肝腎不良反應(yīng)小。見表3。

表3 2組患者術(shù)后白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)及肝、腎功能異常情況比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率 術(shù)后7 d經(jīng)上消化道碘水造影顯示，治療組和研究組均未發(fā)生吻合口瘺和十二指腸殘端瘺，2組術(shù)后均未出現(xiàn)腹腔出血、切口裂開。對照組發(fā)生5例腸粘連，研究組1例；對照組發(fā)生4例肺部感染，研究組6例。對照組總并發(fā)癥的發(fā)生率為28.12%，研究組總并發(fā)癥發(fā)生率為21.87%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，也是一種鉑類化合物，具有水溶性強、分子量大、穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)小和血漿清除率快等優(yōu)點，臨床試驗證實洛鉑為劑量依賴性藥物，主要不良反應(yīng)是白細胞減少、血小板降低和消化道反應(yīng)[10]。但是，早期腹腔化療也有一定的不良反應(yīng)：(1)化療藥物對腹膜的刺激，引起化學(xué)性腹膜炎，長期會導(dǎo)致腹腔內(nèi)小腸粘連，引發(fā)炎性腸梗阻；(2)影響切口愈合和消化道重建吻合口的愈合。因此，腹腔化療藥物應(yīng)具備腹膜刺激性小、腹膜通透性好、腫瘤穿透力強、血漿清除率快、水溶性強和分子質(zhì)量高的優(yōu)點。本臨床研究在規(guī)定劑量下使用洛鉑，發(fā)現(xiàn)2組的白細胞、血小板及肝腎功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后未出現(xiàn)吻合口瘺、十二指腸殘端瘺和腸梗阻等并發(fā)癥，也表明洛鉑并不會增加術(shù)后腸粘連、腸梗阻發(fā)生的風(fēng)險，是安全有效的。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌術(shù)后屬于中醫(yī)的“虛勞”范疇，術(shù)前就存在胃腸功能減退以及免疫功能下降的情況，加上外科手術(shù)和麻醉創(chuàng)傷的雙重打擊，使機體免疫力進一步下降，一定程度上增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，我們觀察，術(shù)后患者有神疲、氣短、乏力、懶言、面色蒼白、舌淡、苔白、脈細弱等脾虛表現(xiàn)，同時又有腹脹、腹痛、肛門停止排氣排便腑實氣滯之表現(xiàn)。故證候特征為虛實夾雜，脾虛與腑實并存。臨床施治當(dāng)攻補兼施，據(jù)此立法為健脾通里，吸收李東垣《脾胃論》的補中益氣湯和張仲景《傷寒論》大承氣湯的組方思想，選用黃芪、白術(shù)、黨參、大黃、枳實、厚樸、丹參為主藥進行加減，從而組成健脾通里方劑“芪黃煎劑”，術(shù)后24 h通過腸內(nèi)營養(yǎng)滴注中藥湯劑[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組在術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)，術(shù)后營養(yǎng)狀況的改善明顯優(yōu)于對照組，有顯著統(tǒng)計學(xué)意義?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，芪黃煎劑方中黃芪、黨參具有增強機體免疫力的功效，同時抑制腫瘤的增殖作用，改善化療藥物骨髓抑制引起的白細胞和血小板減少[12]，聯(lián)合洛鉑可以有效防止化療引起的血細胞減少，同時保護肝腎功能，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)七情配伍“相畏相殺”的理論；大黃、枳實、厚樸均具有通里攻下，枳實行氣導(dǎo)滯功效，促進胃切除術(shù)后胃腸蠕動、傳化功能恢復(fù)，減少小腸內(nèi)液體的貯存，減輕吻合口張力，消除吻合的水腫，使吻合早期炎性愈合。芪黃煎劑方中主藥丹參具有活血化瘀，對腫瘤細胞DNA合成具有顯著抑制作用，直接殺傷腫瘤細胞，防治腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[13]，聯(lián)合洛鉑可增加抗癌劑的抗腫瘤效果，延長生存期，體現(xiàn)了其“相須相使”的理論；因此芪黃煎劑聯(lián)合洛鉑應(yīng)用方案，即是“相須相使、相畏相殺”中藥配伍規(guī)律的創(chuàng)新性應(yīng)用[14]。

綜上所述，中醫(yī)藥在胃癌患者術(shù)后早期應(yīng)用是有效的，但是其發(fā)揮作用有限。本研究僅對洛鉑腹腔內(nèi)用藥的安全性、可行性進行觀察，并未對其他不同術(shù)式、不同劑量的安全性和差異性進行評估，特別是姑息性化療上。另外，本研究樣本量小，周期短，缺少對患者5年以上生存率的影響隨訪，對洛鉑腹腔化療最大劑量和最佳濃度的探討，對中醫(yī)藥聯(lián)合胃腸道腫瘤化療藥物在增效減毒上都還需要今后多中心、大樣本量隨機對照進行臨床觀察。