楊冬

在細(xì)胞中，生命信息如同一條河流，從DNA（脫氧核糖核酸）流向RNA（核糖核酸），再流向蛋白質(zhì)。其中，DNA相當(dāng)于一個(gè)永久的信息儲(chǔ)存場(chǎng)所，RNA則是它的臨時(shí)拷貝。根據(jù)RNA上的信息，細(xì)胞可以合成蛋白質(zhì)。

在細(xì)胞中，蛋白質(zhì)有許多“具體工作”，它的功能涉及生命的各個(gè)方面。比如，蛋白質(zhì)可以構(gòu)成細(xì)胞的結(jié)構(gòu)部件，即“細(xì)胞骨架”。這些細(xì)胞骨架不僅可以為細(xì)胞提供力學(xué)支撐，還是細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)摹案咚俟贰?。蛋白質(zhì)也可以形成各種通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而讓細(xì)胞內(nèi)外實(shí)現(xiàn)物質(zhì)交流。在蛋白質(zhì)的諸多功能中，最為人矚目的是作為細(xì)胞內(nèi)的機(jī)器，裝配（合成）或拆卸（分解）各種細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的功能。擁有這類功能的蛋白質(zhì)被稱為酶，它們是生物催化劑，可以促使細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。酶的工作是細(xì)胞里每時(shí)每刻發(fā)生的各種新陳代謝的基礎(chǔ)。

其實(shí)，酶并不都是蛋白質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，有些RNA也具有酶的活性，可以促進(jìn)某些化學(xué)反應(yīng)。有科學(xué)家認(rèn)為，很可能生命最初的形式就是大量能夠不斷復(fù)制的RNA，他們將其稱為“RNA世界”。隨著RNA之間的互相競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈，生命日益復(fù)雜化，產(chǎn)生了比RNA更穩(wěn)定的DNA，生命信息得以長(zhǎng)久儲(chǔ)存；同時(shí)，也產(chǎn)生了具有更強(qiáng)的催化功能的蛋白質(zhì)以完成各類化學(xué)反應(yīng)；最后，還進(jìn)化出了細(xì)胞膜，把這些成分都包起來(lái)，形成一個(gè)穩(wěn)定的環(huán)境—細(xì)胞。隨著時(shí)間的推移，今天的大部分酶都已演化為基于蛋白質(zhì)的一種物質(zhì)。

讓酶發(fā)揮作用的活性口袋

酶如何發(fā)揮作用呢？我們知道，蛋白質(zhì)都是由氨基酸線性連接構(gòu)成的，比如包含“丙氨酸-甲硫氨酸-亮氨酸-谷氨酸-丙氨酸”的這樣一段序列。一般人可能會(huì)認(rèn)為，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)就像一長(zhǎng)串念珠，其實(shí)這個(gè)理解不全面。事實(shí)上，氨基酸通過(guò)線性連接成長(zhǎng)鏈（稱為肽鏈）后，在細(xì)胞內(nèi)會(huì)折疊成一個(gè)具有特定形狀的三維結(jié)構(gòu)，這個(gè)過(guò)程就是蛋白質(zhì)的折疊。只有正確折疊后的蛋白質(zhì)才會(huì)具有特定的功能。反之，如果蛋白質(zhì)在不利的外界條件下失去了它的三維結(jié)構(gòu)，就會(huì)失去它的功能，這個(gè)過(guò)程被稱為“變性”。最常見的導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性的因素是高溫。例如，雞蛋煮熟后就不能孵化小雞了，因?yàn)楦邷匾呀?jīng)讓雞蛋中的蛋白質(zhì)變性，使之不再具備原有功能。

酶基于蛋白質(zhì)，也有折疊結(jié)構(gòu)。在正確折疊的酶中，我們往往可以看到它有一個(gè)“口袋”。酶就在這個(gè)口袋中進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，所以它也被稱為活性口袋。人體消化道里最常見的胰蛋白酶，是消化食物中的蛋白質(zhì)的基本工具，因?yàn)橹挥邪训鞍踪|(zhì)分解成氨基酸后，人體才能吸收它們。胰蛋白酶的活性口袋剛好可以容納它能夠切割的肽段（肽鏈的一部分），而且活性口袋里含有絲氨酸。絲氨酸上的羥基（-OH）在胰蛋白酶里起著剪刀的作用，可以與肽段上要切割的部位進(jìn)行反應(yīng)，從而把肽段切開，完成消化蛋白質(zhì)的任務(wù)。

由于活性口袋對(duì)于酶的功能至關(guān)重要，所以如果能找到一種方法把這個(gè)口袋“堵上”，就可以讓酶喪失原有的功能。比如，人體內(nèi)含有一種胰蛋白酶抑制劑，其功能就是在不需要胰蛋白酶發(fā)揮作用的環(huán)境下抑制它的功能，防止它消化人體自身組織。要知道，我們的身體也是由蛋白質(zhì)構(gòu)成的。有些植物也會(huì)分泌胰蛋白酶抑制劑，作為一種自我保護(hù)機(jī)制，防止動(dòng)物食用它們。胰蛋白酶抑制劑也是一種蛋白質(zhì)，可以天衣無(wú)縫地結(jié)合在胰蛋白酶的活性口袋中，將其嚴(yán)絲合縫地堵上。同時(shí)，這種蛋白質(zhì)又很難被胰蛋白酶切割。胰蛋白酶相當(dāng)于被套上了“保險(xiǎn)鞘”，其功能就被關(guān)閉了（圖1）。

癌癥克星：酶抑制劑

既然人體可以產(chǎn)生“堵上”活性口袋的抑制劑，我們能否人工合成此類抑制劑從而抑制酶的功能呢？

實(shí)際上，在用于治療疾病的藥物中有很大比例是根據(jù)這個(gè)原理研制的。這些藥物有的是人工合成的化學(xué)分子，有的是從生物中提取的天然物質(zhì)，它們都有一個(gè)靶點(diǎn)，通常這個(gè)靶點(diǎn)就是某類酶。這些藥物可以進(jìn)入靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的活性口袋，從而發(fā)揮作用。也有一些藥物不會(huì)進(jìn)入活性口袋，而是結(jié)合在其他位置上，結(jié)合可以導(dǎo)致酶的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變活性口袋的結(jié)構(gòu)，使其失去功能。

新一代的抗腫瘤藥物蛋白激酶抑制劑的研制，也是基于這個(gè)原理。在人體細(xì)胞中，蛋白激酶是一類專門給其他蛋白質(zhì)加上磷酸基團(tuán)的酶。通過(guò)加上磷酸基團(tuán)，蛋白激酶可以激活或者抑制被它修飾的蛋白質(zhì)。在一個(gè)細(xì)胞中，各種蛋白質(zhì)之間都有聯(lián)系，比如，蛋白質(zhì)A和B可以激活C，然后C會(huì)激活D。給某個(gè)連接通路的蛋白質(zhì)加上磷酸基團(tuán)，意味著打開或關(guān)閉這條通路的開關(guān)，而被蛋白激酶控制的很多通路都與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)。在一些細(xì)胞中，往往由于某些蛋白激酶的突變，導(dǎo)致與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的通路被持續(xù)啟動(dòng)，從而使細(xì)胞無(wú)限生長(zhǎng)，產(chǎn)生了腫瘤。因此，對(duì)于藥物開發(fā)者來(lái)說(shuō)，設(shè)法關(guān)閉某些通路的開關(guān)，使相應(yīng)的蛋白激酶失去活性，就可能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

目前，已有多種針對(duì)蛋白激酶的藥物上市。比如，治療肺癌的易瑞沙是一種抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的藥物（圖2）。表皮生長(zhǎng)因子是細(xì)胞之間傳遞信息的信使，它也是一種蛋白質(zhì)。細(xì)胞會(huì)將表皮生長(zhǎng)因子分泌到其周圍區(qū)域。如果附近的細(xì)胞表面有表皮生長(zhǎng)因子受體，細(xì)胞分泌出的表皮生長(zhǎng)因子會(huì)結(jié)合到受體上（該受體也是一個(gè)蛋白質(zhì)，定位在細(xì)胞膜上），從而讓受體中的蛋白激酶發(fā)揮作用，啟動(dòng)幾個(gè)有利于細(xì)胞生長(zhǎng)的通路。在腫瘤細(xì)胞中，表皮生長(zhǎng)因子受體經(jīng)常發(fā)生突變，導(dǎo)致它即使沒有與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合也能持續(xù)讓蛋白激酶發(fā)揮作用。也就是說(shuō)，發(fā)生突變的表皮生長(zhǎng)因子受體可以不受調(diào)控地開啟下游的、與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的通路開關(guān)。這對(duì)于某些腫瘤細(xì)胞維持其不受控制的生長(zhǎng)起著關(guān)鍵作用。這些腫瘤包括某些類型的肺癌，通過(guò)使用易瑞沙以及其他表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，醫(yī)生們可以減緩此類腫瘤的發(fā)展，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)期。

在細(xì)胞中催化完成一系列相關(guān)化學(xué)反應(yīng)的不同的酶，其實(shí)是在空間上結(jié)合在一起的“組合”。例如，不同的酶可能分布在幾個(gè)蛋白質(zhì)上，這些蛋白質(zhì)可以互相結(jié)合形成一個(gè)復(fù)合體；另一種可能是，一個(gè)蛋白質(zhì)可以有多個(gè)區(qū)域，每一個(gè)區(qū)域單獨(dú)形成一個(gè)酶。如果將一個(gè)酶比作一個(gè)機(jī)器，所有催化各種化學(xué)反應(yīng)的酶就構(gòu)成了一條“生產(chǎn)線”。

比如，細(xì)胞可以利用簡(jiǎn)單的含有兩個(gè)碳原子的化合物（該化合物來(lái)自糖類的代謝過(guò)程）合成含有十幾個(gè)碳原子的脂肪酸長(zhǎng)鏈。在生物體內(nèi)，脂肪酸可以儲(chǔ)存暫時(shí)不用的能量。合成脂肪酸是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包含了多個(gè)步驟，需要多種酶參與。這些酶并不是孤立分散在細(xì)胞質(zhì)中的，它們會(huì)組合在一起。不同的生物具體的組合方式也不同，可以是多個(gè)蛋白質(zhì)互相結(jié)合（每一個(gè)只包含一種酶），也可能是一個(gè)蛋白質(zhì)包含多種酶。無(wú)論是哪種形式，最終都是利用酶作為機(jī)器，形成一條合成脂肪的“生產(chǎn)線”。

在我們的生命活動(dòng)中，儲(chǔ)存在DNA中的信息最后必須通過(guò)細(xì)胞內(nèi)無(wú)數(shù)的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，指導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)行。這些蛋白質(zhì)中有很大一部分是微小的納米機(jī)器，它們之間的合作、互相支持構(gòu)成了永恒的生命之舞。目前，對(duì)于這些納米機(jī)器的研究和利用是生命科學(xué)和生物技術(shù)的熱點(diǎn)，相信未來(lái)將會(huì)不斷涌現(xiàn)令人驚喜的新成果。