鞏彥豐，章榮慶，陳健，李建杰

低血壓是剖宮產(chǎn)蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉(腰麻)后常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)70%，與產(chǎn)婦及胎兒的發(fā)病率和死亡率息息相關(guān)。因此，臨床預(yù)防和治療剖宮產(chǎn)術(shù)腰麻后低血壓尤其重要。去氧腎上腺素是目前臨床治療或預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻誘導(dǎo)后低血壓的一線用藥，由于其激活β腎上腺素受體的作用，應(yīng)用在剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防低血壓可以減少心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率及能更好地維持心輸出量。但是可能造成產(chǎn)婦心動(dòng)過(guò)緩、心輸出量降低[1-4]，而去甲腎上腺素除了藥物的選擇，給藥的策略也非常重要。臨床研究已證實(shí)，持續(xù)輸注血管活性藥物比單次用藥更能降低低血壓和嘔心嘔吐的發(fā)生率[5-8]，無(wú)論是在擇期還是在急診剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防性輸注血管活性藥物均會(huì)降低嚴(yán)重低血壓的發(fā)生率[8]。但是，關(guān)于去甲腎上腺素臨床預(yù)防性輸注的量效關(guān)系尚未明確。因此，本研究旨在通過(guò)對(duì)其量效關(guān)系進(jìn)行研究，探析去甲腎上腺素的最佳輸注劑量，為臨床麻醉提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇池州市人民醫(yī)院2018年10月至2021年6月健康單胎剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦100例。排除標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級(jí)>Ⅱ級(jí)、子癇前期、妊娠合并高血壓、妊娠合并糖尿病，BMI>35 kg/m2，身高>175 cm或<150 cm，以及有穿刺禁忌證。首先使用由計(jì)算機(jī)軟件生成的隨機(jī)數(shù)字表，將患者分到五組中的一組，在開始試驗(yàn)前由麻醉醫(yī)生將數(shù)字表放在信封中，分組藥物的配制由不參與麻醉操作和血流動(dòng)力學(xué)管理的麻醉醫(yī)生完成并標(biāo)記A、B、C、D、E。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者知情并簽訂同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者術(shù)前均禁飲2 h、禁食6 h，無(wú)術(shù)前用藥。入室后以18 G的靜脈穿刺針開放上肢靜脈，鼻導(dǎo)管吸氧2～3 L/min，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏氧飽和度、無(wú)創(chuàng)血壓。待患者平靜后間隔3 min監(jiān)測(cè)一次血壓，取平均值作為基礎(chǔ)血壓值?；颊咦髠?cè)臥位，選擇L3～L4行脊椎-硬膜外聯(lián)合穿刺，見(jiàn)腦脊液后緩慢注射(20 s)事先準(zhǔn)備好的重比重布比卡因10 mg(混合舒芬太尼5 μg)，注射結(jié)束退出腰麻穿刺針，向硬膜外頭端置管3～4 cm，回抽確定無(wú)血液及腦脊液后固定備用?；颊吒臑槠脚P，并右側(cè)臀部墊高15°。在注射鞘內(nèi)局麻藥的同時(shí)，以50 mL/h的速率輸注事先準(zhǔn)備好的生理鹽水、0.025、0.05、0.075以及0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素，同時(shí)30 min內(nèi)注射10 mL/kg 37℃的乳酸林格氏液。五組去甲腎上腺素的劑量分別為(μg)：0(A組，50 mL生理鹽水)、1.5×體重(B組)、3.0×體重(C組)、4.5×體重(D組)及6.0×體重(D組)。

鞘內(nèi)注射局麻藥后到胎兒娩出前，每分鐘測(cè)量1次血壓，之后每5 min測(cè)1次血壓直至手術(shù)結(jié)束。低血壓定義為血壓下降≥基礎(chǔ)血壓的20%，或者收縮壓下降到90 mmHg以下；高血壓定義為收縮壓≥120%的基礎(chǔ)血壓值；心動(dòng)過(guò)緩定義為HR<50 bpm。若低血壓合并快速心率，則靜脈給予50 μg去氧腎上腺素(當(dāng)持續(xù)輸注去甲腎上腺素仍然出現(xiàn)低血壓時(shí)，一般單次推注去氧腎上腺素進(jìn)行糾正)；若低血壓合并心動(dòng)過(guò)緩則靜脈給予麻黃堿6 mg和/或者阿托品0.5 mg；若高血壓合并心動(dòng)過(guò)緩則停止輸注去甲腎上腺素，當(dāng)血壓<120%的基礎(chǔ)血壓值，重新開啟輸注。去甲腎上腺素的有效預(yù)防定義為在本研究階段沒(méi)有發(fā)生低血壓，否則視為預(yù)防無(wú)效。本研究階段為從鞘內(nèi)注射局麻藥開始到胎兒娩出。

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，如年齡、身高、體重(所有患者的體重均于手術(shù)日在手術(shù)室以同一體重儀測(cè)量)；記錄孕周；記錄鞘內(nèi)注射局麻藥后5 min、10 min、15 min的麻醉平面，當(dāng)平面>T6手術(shù)開始；記錄手術(shù)相關(guān)的時(shí)間，如手術(shù)時(shí)間、麻醉誘導(dǎo)到胎兒娩出時(shí)間；記錄干預(yù)次數(shù)，如給予血管活性藥物治療低血壓、心動(dòng)過(guò)緩，停止或重新輸注去甲腎上腺素；記錄不良作用(低血壓、高血壓、心動(dòng)過(guò)緩、嘔心嘔吐、寒戰(zhàn))的發(fā)生率；記錄胎兒娩出后的Apgar評(píng)分及臍動(dòng)脈血?dú)獾膒H值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，通過(guò)SPSS22.0軟件按顯著性檢驗(yàn)水平(α)為0.05，檢驗(yàn)效能(1-β)為90%，采用連續(xù)校正的Z檢驗(yàn)，若組間低血壓的發(fā)生比例呈線性趨勢(shì)，則確定的樣本量總數(shù)是45例(每組9例)，考慮到每組可能的脫落率，樣本量增加到每組20例，共80例。

2 結(jié)果

2.1 各組孕婦一般情況比較

各組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、孕周等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)下頁(yè)表1。

表1 各組孕婦一般情況比較中位數(shù))

2.2 去甲腎上腺素預(yù)防腰麻后低血壓的發(fā)生情況

0、0.025、0.05、0.075和0.1 μg/kg·min去甲腎上腺素輸注組的低血壓發(fā)生率分別為85%、70%、35%、15%、5%。去甲腎上腺素預(yù)防腰麻后低血壓的量效曲線圖見(jiàn)圖1。經(jīng)probit分析后去甲腎上腺素預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓的ED50及ED95分別為0.039(95%CI:0.027-0.050)μg/kg·min和0.098(95%CI:0.081-0.128)μg/kg·min。

圖1 去甲腎上腺素預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓的量效曲線圖

2.3 各組患者血壓比較

5組患者的基礎(chǔ)血壓和麻醉誘導(dǎo)后15 min的血壓詳見(jiàn)圖2，見(jiàn)彩插1。0、0.025、0.05、0.075和0.1 μg/kg·min五組曲線下的面積分別為(2 002±51)、(2 065±41)、(2 109±57)、(2 355±39)和(2 356±53)min×mmHg，各組間有顯著的線性趨勢(shì)(P<0.001)。

2.4 各組患者臨床干預(yù)、不良作用及胎兒情況比較

5組患者分別有17例(85%)、14例(70%)、7例(35%)、3例(15%)及1例(5%)至少需要一次臨床干預(yù)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；5組患者的低血壓發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，去甲腎上腺素低劑量組的低血壓發(fā)生率高于高劑量組；5組患者無(wú)1例發(fā)生高血壓及心動(dòng)過(guò)緩，惡心嘔吐的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，寒戰(zhàn)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；5組新生兒娩出后的Apgar評(píng)分及臍動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 各組患者臨床干預(yù)、不良作用及胎兒情況比較[例

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性去腎上腺素預(yù)防脊髓低血壓的ED50和ED95分別為0.039(95%CI:0.027-0.050)μg/kg·min和0.098(95%CI:0.081-0.128)μg/kg·min，研究結(jié)果表明，0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素(接近ED95值)是剖宮產(chǎn)術(shù)預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉誘導(dǎo)低血壓的合適初始輸注劑量。Fu F等[9]報(bào)道預(yù)防性輸注去甲腎上腺素的ED90值為0.08 μg/kg·min，并建議其為最佳輸注劑量，與本研究有一定的差異，可能與以下因素有關(guān)：① 兩項(xiàng)研究麻醉平面不一致，本研究剖宮產(chǎn)麻醉平面平均在T4水平，而Fu F等研究麻醉平面在T5水平，因此可能導(dǎo)致低血壓發(fā)生率不同，以致對(duì)血管活性藥物的需求量不一致；② 兩項(xiàng)研究采用的局麻藥不同，羅哌卡因可能會(huì)降低低血壓的發(fā)生率，進(jìn)而降低血管升壓藥的劑量。然而，F(xiàn)u F等報(bào)道使用0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素輸注時(shí)，反應(yīng)性高血壓的發(fā)生率為35%，而在本研究中，并沒(méi)有觀察到高血壓發(fā)生。對(duì)此，本研究推薦剖宮產(chǎn)腰麻麻醉平面調(diào)整在T4水平，并持續(xù)輸注0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素，不但可以提高麻醉鎮(zhèn)痛質(zhì)量，而且可以提高血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性。

去氧腎上腺素廣泛用于產(chǎn)科麻醉實(shí)踐后，被發(fā)現(xiàn)其劑量依賴性地降低(指去氧腎上腺素劑量越大，對(duì)心率和心輸出量的影響越大)心率及心輸出量[10-11]，Ngan Kee WD等[4]首次臨床報(bào)道去甲腎上腺素可替代去氧腎上腺素，或許可成為臨床一線用藥。去甲腎上腺素有微弱的β-腎上腺素能作用，具有降低心動(dòng)過(guò)緩和較好地維持心輸出量的作用。Hasanin AM等[12]此前分析了預(yù)防性去甲腎上腺素輸注預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓，并建議以0.05 μg/kg·min為適當(dāng)劑量。與本研究相比，其推薦劑量較低的一個(gè)可能原因是在開始輸注去甲腎上腺素前添加了5 μg的負(fù)荷劑量。

選擇滴注去甲腎上腺素，可能會(huì)獲得更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)和較小收縮壓的變化。此前，Ngan kee WD等[13]研究使用0～5 μg/min的去甲腎上腺素輸注速率對(duì)剖宮產(chǎn)腰麻后血壓的影響，觀察到控制組低血壓發(fā)生率為17%，對(duì)照組為66%，與本研究中0.075 μg/kg·min組的15%相當(dāng)，但高于本研究中0.1 μg /kg·min組的5%的發(fā)生率。然而，目前并沒(méi)有研究直接比較滴定和以固定速率輸注血管活性藥物的優(yōu)劣性，以明確何種方法更有利于臨床。因此，本研究為預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓輸注去甲腎上腺素的初始速率提供了有價(jià)值的參考信息。

關(guān)于外周靜脈輸注去甲腎上腺素的安全性可能受到一定的質(zhì)疑。然而，當(dāng)去甲腎上腺素稀釋到與去氧腎上腺素等效濃度給藥時(shí)，輸注兩種藥物的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)相似[13]。一項(xiàng)針對(duì)非產(chǎn)科患者的大型多中心研究結(jié)果支持了這一觀點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn)外周輸注去甲腎上腺素與不良事件之間沒(méi)有顯著相關(guān)性[14]。然而，本研究建議外周輸注去甲腎上腺素需選用外周相對(duì)較粗的靜脈，并且同時(shí)保證輸液靜脈通暢。

本研究存在一定局限性。一方面，只觀察了血壓和心率，并沒(méi)有觀察心輸出量和外周血管阻力，這些指標(biāo)可能更能反映血流動(dòng)力學(xué)的變化。另一方面，由于嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究的結(jié)果可能并不適用于所有情況，如身高和體質(zhì)量指數(shù)超出研究范圍的患者，或需要緊急剖腹產(chǎn)的患者，可能需要不同的劑量。最后，本研究只觀察了從鞘內(nèi)注射到新生兒分娩期間的收縮壓，未觀察產(chǎn)后收縮壓。

綜上，去甲腎上腺素預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓的ED50和ED95分別為0.039 μg/kg·min和0.098 μg/kg·min，0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素可能是預(yù)防脊髓性低血壓的理想起始速率。然而，固定劑量輸注可能并不適合所有患者，臨床應(yīng)根據(jù)患者反應(yīng)進(jìn)行滴定以獲得穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)。