耿文倩 祁 爍 商建偉 袁姣姣 張旭帆 丁治國
(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100020; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院,銅川,721700)
橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s Thyroiditis,HT)又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,其特征是甲狀腺體積增加、淋巴細(xì)胞浸潤實質(zhì),以及甲狀腺抗原特異性抗體的存在。HT與格雷夫斯病(Graves Disease)都被認(rèn)為是自身免疫性甲狀腺疾病,在20世紀(jì)初由日本學(xué)者Hakaru Hashimoto首次提出[1]。本病發(fā)病率女性高于男性[2]。現(xiàn)代研究認(rèn)為本病與遺傳、環(huán)境、免疫等因素有關(guān),臨床一般以甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody,TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin Antibody,TGAb)增加為診斷依據(jù)[3]。由于本病發(fā)病機(jī)制的未知性,目前針對本病尚無標(biāo)準(zhǔn)的、有效的治療方案,僅建議低碘飲食方案[4]。
近年來,硒制劑是針對本病研究較為深入且廣泛的干預(yù)方案[5]。硒作為微量元素,以硒代半胱氨酸的構(gòu)成成分整合到多肽鏈中形成硒蛋白一起發(fā)揮作用,而硒蛋白所具有的抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功能,使其為甲狀腺自身免疫性疾病的治療提供可能性依據(jù),特別是在HT的治療領(lǐng)域具有一定的潛在作用[6]。
目前國內(nèi)已有大量臨床研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥治療HT能在緩解臨床癥狀、降低抗體滴度等方面起有益作用[7-8]。橋本甲狀腺炎發(fā)病率為0.03%~0.15%,超過10%的女性甲狀腺自身抗體陽性,而男性患病率僅占1/10,好發(fā)年齡為40~50歲[9]。本研究符合橋本甲狀腺炎流行病學(xué)特征。導(dǎo)師丁治國教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展、中醫(yī)傳統(tǒng)治療和當(dāng)今時代背景及飲食因素的變化,創(chuàng)新性提出了“靨本相應(yīng)”的學(xué)術(shù)觀點,認(rèn)為肝郁脾虛為本病的核心病機(jī),通過多年經(jīng)驗總結(jié),提出了治療橋本甲狀腺炎的清肝散結(jié)消癭方,臨床療效確切。現(xiàn)報道如下。
1.1 一般資料 選取2021年1月1日至2021年10月31日于北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院甲狀腺病科門診就診,至少進(jìn)行3個月完整治療的、臨床資料齊全的甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎患者118例作為研究對象,根據(jù)治療方法不同,分為對照組(n=40)、中藥組(n=40)和聯(lián)合用藥組(中藥+硒制劑)(n=38)。本研究為回顧性研究,已通過北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(倫理審批號:SSMYY-KYPJ-2021-001)。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。
表1 入組患者一般人口學(xué)資料
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10],即TPOAb和(或)TGAb陽性,即可認(rèn)定為橋本甲狀腺炎。
1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11],結(jié)合臨床及本研究,辨證屬郁熱內(nèi)蘊證的患者。主要癥狀包括:頸前腫大、咽喉不利、倦怠乏力、煩躁易怒、咽干、口苦、失眠多夢、情志不暢、大便秘結(jié)、下肢腫脹;舌象:舌質(zhì)紅或淡紅,苔黃膩或白膩;脈象:脈弦數(shù)。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);年齡≥18周歲;甲狀腺功能正常;有完整治療前后隨訪資料。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合診斷及納入標(biāo)準(zhǔn);無完整治療期隨訪資料;合并甲狀腺惡性腫瘤;既往曾行甲狀腺手術(shù)。
1.5 治療方法
1.5.1 對照組 限碘飲食,隨訪期間嚴(yán)格限制高含碘食物攝入,禁食海鮮、海產(chǎn)品,以及耗油、雞精、火鍋等高碘調(diào)料等。
1.5.2 中藥組 對患者進(jìn)行限碘飲食指導(dǎo)的基礎(chǔ)上,加用清肝散結(jié)消癭方治療。藥物基本組成為:夏枯草30 g、桔梗12 g、赤芍18 g、白芍15 g、生牡蠣30 g、生黃芪15 g、黃芩28 g、牡丹皮25 g、珍珠母30 g、貓爪草20 g、柴胡15 g、合歡花25 g,隨癥加減。每日1劑,水煎服,早晚餐后30 min服用。連續(xù)用藥3個月。
1.5.3 聯(lián)合用藥組 患者在限碘飲食、服用清肝散結(jié)消癭方基礎(chǔ)上,加用硒制劑(硒酵母片,牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H10940161)口服,1次/d,2片/次。
1.6 觀察指標(biāo)
1.6.1 甲狀腺相關(guān)自身抗體 血清TPOAb、TGAb,采用直接化學(xué)發(fā)光法,由北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院檢驗科檢測并報告。
1.6.2 甲狀腺功能 血清游離三碘甲腺原氨酸(Free Triiodothyronine,F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(Free Thyroxine,F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH),采用直接化學(xué)發(fā)光法,由北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院檢驗科檢測并報告。
1.6.3 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)診斷學(xué)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,結(jié)合本研究實際情況,擬定中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn),將各臨床癥狀、體征按其嚴(yán)重程度分為0分、2分、4分、6分4個等級。入組患者均為治療前后有完整證候評分者。
1.6.4 甲狀腺病癥狀群指標(biāo) 針對橋本甲狀腺炎合并甲減患者出現(xiàn)的情志不暢、焦慮抑郁、睡眠障礙、疲勞乏力等全身癥狀,分別使用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)[12]、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)[13]、疲勞嚴(yán)重程度量表(Fatigue Severity Scale,FSS)[14]進(jìn)行評估。入組患者均為治療前后有完整量表評估者。
1.6.5 甲狀腺病下肢局部癥狀 針對橋本甲狀腺炎合并甲減患者出現(xiàn)的下肢淋巴水腫癥狀,使用下肢淋巴水腫自感癥狀評估問卷進(jìn)行評估[15]。入組患者均為治療前后有完整量表評估者。
1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 本研究以甲狀腺自身抗體滴度為主要療效指標(biāo),結(jié)合臨床實踐,制定了甲狀腺相關(guān)抗體滴度下降率的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。痊愈:TPOAb和TGAb值下降至正常;顯效:TPOAb和或TGAb值下降≥30%;有效:TPOAb和或TGAb值下降>10%,但<30%;無效:TPOAb、TGAb值下降<10%,或無改善,甚或升高。總有效率(%)=治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。
2.1 3組患者治療前后FT3、FT4、TSH比較 治療前,3組甲狀腺功能指標(biāo)(FT3、FT4、TSH)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組TSH有升高(P<0.05),但仍在正常范圍內(nèi)。中藥組、聯(lián)合用藥組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
表2 3組患者治療前后FT3、FT4、TSH比較
2.2 3組患者治療前后TPOAb、TGAb比較 治療前,3組TPOAb、TGAb差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較,治療后對照組TPOAb、TGAb差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);中藥組TPOAb、TGAb差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01),且顯著低于對照組;治療后聯(lián)合用藥組TPOAb、TGAb均顯著下降(P<0.05,P<0.01),且顯著低于對照組(P<0.05,P<0.01);治療后中藥組與聯(lián)合用藥組比較,TPOAb、TGAb差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。
表3 3組患者治療前后甲狀腺自身抗體比較[M(QR),U/mL]
2.3 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化 治療前,3組患者的中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);中藥組、聯(lián)合用藥組中醫(yī)證候積分均顯著下降(P<0.05,P<0.01),且顯著低于對照組。見表4。
表4 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)
2.4 3組患者治療前后HAMA評分、HAMD評分、PSQI、FSS評分比較 治療前,3組HAMA評分、HAMD評分、PSQI、FSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組各指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05);中藥組、聯(lián)合用藥組漢密爾頓焦慮評分、PSQI均呈現(xiàn)下降趨勢,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),漢密爾頓抑郁、FSS評分均呈現(xiàn)下降趨勢,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),且該2組各項甲狀腺病癥狀群指標(biāo)均顯著低于對照組(均P<0.05)。見表5。
表5 3組患者治療前后HAMA評分、HAMD評分、PSQI、FSS評分比較分)
2.5 3組患者治療前后下肢淋巴水腫自感癥狀評分比較 治療前,3組下肢淋巴水腫自感癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組下肢淋巴水腫評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);中藥組、聯(lián)合用藥組下肢淋巴水腫評分均顯著下降(均P<0.01),且顯著低于對照組。見表6。
表6 3組患者治療前后下肢淋巴水腫自感癥狀評分比較分)
2.6 3組患者療效比較 中藥組、聯(lián)合用藥組有效率均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);中藥組與聯(lián)合用藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。
表6 3組患者療效比較[例(%)]
橋本甲狀腺炎的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,遺傳免疫、環(huán)境因素、高碘飲食是其主要的影響因素。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提示橋本甲狀腺炎的甲狀腺細(xì)胞損傷是通過其上皮細(xì)胞的凋亡來實現(xiàn)的,以淋巴細(xì)胞浸潤和濾泡破壞為特征,TPOAb和TGAb是直接損傷甲狀腺細(xì)胞及腺體的關(guān)鍵生物活性物質(zhì)[16]。本病起病隱匿,初期可無明顯臨床表現(xiàn),疾病后期出現(xiàn)諸如情志不暢、焦慮抑郁、失眠心煩、疲勞乏力、下肢淋巴水腫等全身及局部癥狀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對本病主要采取對癥治療,主要包括免疫調(diào)節(jié)療法、甲狀腺激素替代療法、手術(shù)治療、補硒限碘療法等[17]。
目前,國內(nèi)外對于補充硒制劑治療本病的應(yīng)用較多。硒蛋白家族中的谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)通過去除甲狀腺球蛋白碘化而產(chǎn)生的過量過氧化氫、保護(hù)甲狀腺細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損害。從表觀遺傳學(xué)來看,硒蛋白S(SELENO S)參與控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的炎癥反應(yīng),其多態(tài)性與參與HT發(fā)表機(jī)制的細(xì)胞因子密切相關(guān)[18-19]。在自身免疫性甲狀腺炎動物模型中的研究發(fā)現(xiàn),硒可以上調(diào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞,導(dǎo)致甲狀腺免疫耐受性增加[20]。硒可以抑制甲狀腺細(xì)胞上人類白細(xì)胞抗原-DR分子的表達(dá),從而減少甲狀腺自身免疫的發(fā)展[21]。對自身免疫性甲狀腺炎/橋本甲狀腺炎患者進(jìn)行硒治療的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析,一些試驗發(fā)現(xiàn),補充硒在隨訪3個月、6個月、12個月時可以降低患者TPOAb水平,但也有一部分研究結(jié)論持反對觀點[22-24]。因硒對橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制的影響仍未十分明確,因此科學(xué)界對硒制劑治療本病尚存在一定爭議。
中醫(yī)學(xué)多將橋本甲狀腺炎歸屬于“癭病”“癭瘤”的范疇,古代醫(yī)家認(rèn)為本病與情志刺激、個人體質(zhì)、地域環(huán)境等因素有關(guān),將該病的主要病因概括為稟賦不足、居食失宜、情志調(diào)攝失常等,病變臟腑主要在肝脾。中醫(yī)學(xué)對本病認(rèn)識歷史悠久,治療手段也十分豐富,主要以中藥內(nèi)服為主,在辨證論治的基礎(chǔ)上,許多醫(yī)家對本病都有獨到的見解,治療橋本甲狀腺炎的經(jīng)驗方也呈百花齊放之勢,體現(xiàn)了中醫(yī)治療的優(yōu)勢與特色。
以中醫(yī)整體觀為指導(dǎo),結(jié)合對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療甲狀腺疾病思路的局限性的深刻反思,丁治國教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗,提出了“靨本相應(yīng)”的學(xué)術(shù)觀點[25]。其中“靨”是指甲狀腺,“本”是指人體內(nèi)環(huán)境,“靨本相應(yīng)”是指在生理和病理狀態(tài)下,甲狀腺與人體全身內(nèi)環(huán)境(包括臟腑功能、免疫系統(tǒng)等)是相互影響的。從這一理論來看,甲狀腺功能正常期的橋本甲狀腺炎患者,此時肝郁氣滯,甚或肝郁脾虛之證已現(xiàn),是逐步出現(xiàn)“靨”與“本”相互影響的負(fù)反饋階段,因此提出了肝郁脾虛、郁熱內(nèi)蘊為橋本甲狀腺炎的核心病機(jī),應(yīng)及時通過中醫(yī)藥辨證論治、調(diào)理干預(yù),糾正人體內(nèi)環(huán)境紊亂,從而延緩甲狀腺疾病的繼續(xù)發(fā)展,甚至使甲狀腺病變逐步恢復(fù)。本研究團(tuán)隊前期開展的病例序列研究顯示,通過中藥治療,大多數(shù)橋本甲狀腺炎患者甲狀腺自身抗體逐步下降甚至恢復(fù),臨床癥狀得到明顯改善[26-27]。丁治國教授認(rèn)為,橋本甲狀腺炎以氣滯痰凝為主的臨床表現(xiàn)較為多見,病位在甲狀腺,涉及肝脾,病機(jī)為肝郁脾虛,日久肝郁化火、郁熱內(nèi)蘊,治則宜清肝解郁,理氣健脾,自擬清肝散結(jié)消癭方[25]。本方以柴胡疏肝散化裁而來,方中夏枯草味辛、苦,性寒,能散郁熱,歸肝、膽經(jīng),主清肝瀉火,為君藥。黃芩清熱燥濕、瀉火解毒,在此方中主清上焦之火,輔助君藥清瀉郁熱;柴胡長于條達(dá)肝氣而散郁結(jié),合歡花理氣解郁,能舒暢情志。柴芩、合歡相配,一以解郁,一以清熱,共為臣藥。赤芍、牡丹皮清血分之郁熱,白芍以柔肝陰,達(dá)到養(yǎng)肝之體,利肝之用的目的;生牡蠣、貓爪草化痰散結(jié),而牡蠣軟堅散結(jié)之余與珍珠母相配又共奏安神潛陽之功;本病本虛標(biāo)實,故加黃芪補氣健脾之品,以培其本,俱為佐藥。桔梗品性升散而為使藥,發(fā)揮引藥上行,直達(dá)病所之功。諸藥合用,不僅疏肝氣、健脾運以培本,亦可清肝火、理氣機(jī)、消腫脹以除標(biāo),標(biāo)本兼顧,共奏清肝散結(jié),解郁化熱,理氣健脾,化痰消癭之效。
在對橋本甲狀腺炎患者的回顧性研究中,治療后,對照組TSH有升高趨勢,中藥組和聯(lián)合用藥組甲狀腺功能無明顯變化;治療后,中藥組和聯(lián)合用藥組TPOAb、TGAb、中醫(yī)證候積分、HAMA評分、HAMD評分、PSQI、FSS評分、下肢淋巴水腫自感癥狀評分均呈下降趨勢,優(yōu)于對照組。進(jìn)一步組間分析表明,治療后,中藥組和聯(lián)合用藥組TPOAb、TGAb變化比較差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義,但聯(lián)合用藥組TPOAb、TGAb下降比例均高于中藥組,分析原因可能與臨床樣本量較少有關(guān)。
綜上所述,清肝散結(jié)消癭方與硒制劑的聯(lián)合使用能夠降低橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺自身抗體水平、改善患者的中醫(yī)證候及臨床癥狀。但由于本研究為回顧性分析,觀察樣本量有限,研究結(jié)果可能存在偏倚或不足。本團(tuán)隊今后將繼續(xù)開展多中心、大樣本的臨床研究,進(jìn)一步探索中藥聯(lián)合硒制劑是否能夠產(chǎn)生潛在的協(xié)同增益作用,進(jìn)一步闡述清肝散結(jié)消癭方治療橋本甲狀腺炎的作用機(jī)制,完善“靨本相應(yīng)”的理論依據(jù),為中醫(yī)藥治療橋本甲狀腺炎提供更加有力的證據(jù)。